Thread by @OlgaVPettersson

Мы дожили до новой субботы, милые твиттеряне!
Что нового?

Наконец, по многочисленным просьбам трудящихся, первый твит в серии ГЕНЕТИКА ДИАБЕТА 2го ТИПА.

Подушечку под задницу, кофе в чашку (не перепутайте!!!), и приступим.

2. Тему пишу в сотрудничестве с нашим замечательным доктором Вайсом @dweisa, см его треды о диабете второго типа:

https://twitter.com/dweisa/status/1304335533498396672

… О Метаболическом Синдроме

https://twitter.com/dweisa/status/1304767359421472769

… О Метформине

https://twitter.com/dweisa/status/1305573952308359168

… О том, как ставим диагноз диабета

3.

https://twitter.com/dweisa/status/1305573950580289536

… Об Истории диабета, открытии Инсулина.

https://twitter.com/dweisa/status/1310635035507281920

... О лекарствах I

Это будет тред только о задействованных генах, только в диабете 2го типа. В том, как они наследуется и каковы генетические риски заболевания, напишу на будущей неделе.

4. I.Лирическое отступление номер раз

Перед тем как писать про диабет, надоть пояснить как вообще ищется генетический корень заболевания. Для того подспорьем вам будет тред о наследовании признаков.

https://twitter.com/OlgaVPettersson/status/1274233074591694848

5. Увы, мало есть болезней, которые наследуется по дедушке Менделю, где виновниками являются мутации в 1-2х генах. Большинство болезней вызывают множество факторов, где роль играет и питание, и среда, и мутации в десятках генов, часто разбросанных по разным хромосомам.

6. Такие связки искать сложно.
Что мы делаем: выбираем т.н. когорту. Это группа пациентов с хорошо описанными симптомами и историей болезни, чем больше - тем лучше (от нескольких сотен до нескольких тысяч).

7. Чем более сложная болезнь (рак, Альцгеймер, психические отклонения, метаболические проблемы, итд), тем больше должна быть когорта.

У когорты секвенируют весь геном, но весьма поверхностно (т.к. хорошие геномы стоят жутко дорого).

8. Полученные расшифровки сравнивают с базами данных геномов здоровых людей или контрольными группами.

Находят статистические закономерности у больных людей, и потом более близко рассматривают найденные таким образом гены и белки, которые они кодируют: ...

9. ...какая у них функция, в каких биохимических цепочках задействованы, как влияют на метаболизм, итд.
Т.е. пытаются точно узнать, является ли статистическая сцепка случайностью, или она действительно важна для закономерности.

10. Про историю исследований человеческого генома я напишу тред, т.к. это очень интересно и познавательно. Будет подарок к Новому Году 😉

11. II. Лирическое отступление номер два: как в нашем теле идет переработка сахаров и откуда в печени глюкоза
В нашем рационе есть простые сахара, т.е. глюкоза и фруктоза (фрукты, сладости с глюкозным сиропом), чуток более сложные сахара, где пара сладких молекул сидит вместе...

12. ... (мальтоза, лактоза и сахароза) и сложные полисахариды, с длинными сахарными цепочками (крахмал, гликоген, клейковина, итд).

Часть из них всасывается в кровь уже в ротовой полости, а часть - в тонком кишечнике.

13. Там пища смешивается с секретом поджелудочной железы и прочими энзимами, которые коцают длинные сахарные цепочки и делают из них легко усваиваемые простые молекулы глюкозы. Оттуда глюкоза всасывается в кровь идет прямой наводкой в печень.

14. В печени большинство глюкозы обращается в гликоген и там и остается как запасы на будущее. Меньшая часть с кровью подается по всему организму и кормит наши органы, мышцы, итд.

15. Когда нам хочется есть, то уровень сахара в крови падает. Чтобы это компенсировать, часть гликогена в печени расщепляется до глюкозы и поставляется в кровь, чтобы поддержать нашу жизнедеятельность.

Про путешествие сахара по телу понятно?

16. III. Лирическое отступление номер три

Любому диабетику знакомы два гормона. Первый - ИНСУЛИН - транспортирует сахар из крови к инсулинзависимым тканям, где этот сахар преобразуется в энергию. Инсулинозависимые ткани это жировые и мышцы, в меньшей степени печень.

17. В здоровом организме инсулин вырабатывается БЕТА-клетками поджелудочной железы.

Второй - ГЛЮКАГОН - тоже гормон. Также как и инсулин он производится в поджелудочной железе, только АЛЬФА-клетками.

18. Глюкагон обладает противоположным инсулину действием – способствует высвобождению запасов глюкозы в печени.

Баланс между инсулином и глюкaгоном = стабильное регулирование сахара в крови.

18. Следующее важное для диабетиков вещество — это ГЛИКОГЕН.
Похоже на глЮкАгОн, чтоб сбить вас с толку, само собой. ГлИкОгЕн не гормон, а хим. соединение, в виде которого наша печень сохраняет резервы глюкозы.

Все, хватит лирики!

19. Теперь вернёмся к нашим баранам, сиречь диабету 2го типа. Чего ученые накопали в разных когортах из 1го лирического отступления.

Гены ABCC8 и KCNJ11 и их влияние на уровень инсулина
И у диабета типа 1, и у типа 2, часто наблюдается проблема с двумя генами на хромосоме 11.

20. ABCC8 кодирует белок в клеточных оболочках. Белки класса АВС играют роль паровозиков, и перетаскивают разные молекулы по тоннелям в разных оболочках: в клетку, из клетки и в самой клетке.

У паровозика АВСС8 есть много функций.

21. Он не просто паровозик, таскающий молекулы тудой-сюдой, a у него есть прицеп для поддерживания железнодорожных путей в тоннелях клетки. Если паровозик ломается, то тоннели, через которых идет транспорт молекул перестают работать правильно.

22. Проблемы с диабетом начинаются в поджелудочной железе. В ее клетках есть много специфических белков, которые сотрудничают с АВСС8-паровозиком. Один из них, Кir (ген KCNJ11) заведует системой инсулиновых тоннелей.

23. Если и паровозик работает плохо, и заведующий службой обслуживания тоннеля (Кir) дефектны (т.е. их гены содержат мутации), то транспорт инсулина идет тяп-ляп. Они теряют контроль над тоннелем, и инсулин просто из него вываливается наружу, а не подается определенными порциями.

24. Что происходит, когда клетки поджелудочной выкидывают много инсулина сразу? Понижается уровень глюкозы в крови, т.к. вся глюкоза моментально подается в клетки - т.е. предпосылка для гипогликемической комы (привет Мураховскому).

25. В лечении диабета 2го типа, часто используются лекарства, которые поддерживают нормальную работу тоннеля с паровозиком.

Ген CAPN10 и секреция инсулина
Он специфичен для диабета 2го типа, сидит на хромосоме номер 2.

26. Белок САРN это один из энзимов которые разбирают ненужные, отработанные белки на кусочки. В теории. Если таких белках есть врожденная мутация, или она появляется при делении клеток организма, то они либо возомнят себя героями и пойдут крошить и важные белки, ...

27. ... либо забьют на это дело и будут работать через пень-колоду или вообще ничерта не делать.

Проблема с такими белками в тканях мозга являются одной из причин Альцгеймера и других дегенеративных болезней ЦНС. В мышцах - мускульная дистрофия.

28. В поджелудочной и/или печени - диабет 2го типа. Как именно работает CAPN10 в поджелудочной пока не выяснено до конца, но мутации в нем сбивают тонкие настройки в цепочках секреции инсулина, действии инсулина, и количестве производимой в печени глюкозы.

29. Глюкагоновый рецептор (ген GCGR)
Этот тип рецептора похож на змеюку, т.к. у него длинное и извилистое тело. Змеюки реагируют не только на глюкагон, но и на массу других стимулов (свет, запах, молекул-передатчиков сигналов, итд). GCGR специфичен только для глюкагона.

30. Мутации в рецепторе глюкагона GCGR ведут к диабету. Тогда змеюка сжимается в комок и ее хвост не передает сигнал снаружи в саму клетку. Вот говорит глюкагон: “Клетка печени, отдай глюкозу!” А клетка такая: “Чё? Сигнала сверху не было, ничего не знаю!”.

31. Ген GCK, он же нюхач глюкозы
В контексте диабета он наиболее важен в бета-клетках поджелудочной - тех клетках, что делают инсулин. Если сахар в крови повышается, то поджелудочная должна делать инсулин, чтобы сахар в клетки запустить, так?

32. Если из-за мутаций нюхач слишком чувствителен, он дает сигнал для продукции инсулина даже при очень низком содержании сахара в крови. Сахара мало, всасывается моментально, запасов нет, есть надо все время. Это очень плохо для младенцев с такими мутациями.

33. Если наоборот, у нюхача в следствие мутации снизилось обоняние, то инсулин бета-клетка не отдаст даже когда сахар в крови высокий. Это тоже плохо, т.к. тело тоже голодает даже если питается исключительно сладостями. Такие мутации приводят к врожденному диабету.

34. В случае диабета 2го типа, нюхач работает чуток лучше, чем в вышеописанном случае, но все равно поганенько. Замечается это только с возрастом, и в конце концов результат такой же: ешь сколько хочешь, а организм сахара не получит.

35. Есть и несколько других генов, связь которых с диабетом 2го типа вроде есть, но достоверно статистически не доказана. Там и везущие глюкозу паровозики, и гены, активирующие расщепление сахаров, сам ген производства инсулина, инсулиновые рецепторы, итд.

36. Т.е. и доктора, и генетики сломят и ногу, и шею.

Поэтому, диабет 2го типа это очень сложная болезнь с массой независимых генетических предрасположенностей.

37. Изучать ее нелегко, а тем более подобрать 100% работающее лекарство для всех пациентов. Так же сложно предугадать риск и прогрессию заболевания.

Об этом поговорим в следующий раз.
Берегите себя и своих близких, мои золотые!

38. @threadreaderapp unroll