[Méthodologie des essais thérapeutiques : niveau ⭐️]

Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur le 🅽🆂🅽*... sans jamais oser le demander.

🚩 Étape 1 : contextualisation

*🅽🆂🅽 : nombre de sujets nécessaires.
Imaginons… Dans le cadre d’une pandémie à 2-VoↃ-ꙄᴙAꙄ*, un médecin souhaite tester l’efficacité d’un traitement 🅰 versus 🅿.

L’une des premières questions qu’il se pose est « cb de patients dois-je inclure pour savoir si 🅰 va sauver le monde ? 10, 100, 1000 patients ? ».
*Toute ressemblance avec des événements existants ou ayant existé serait purement fortuite.
Intuitivement, il est assez facile de concevoir
• qu’il suffira de 𝒑𝒆𝒖 de patients pour mettre en évidence un effet spectaculaire [coucou DR],
• qu’il faudra 𝒃𝒆𝒂𝒖𝒄𝒐𝒖𝒑 de patients pour mettre en évidence un effet bof-bof.
Mais au moment de rédiger le protocole, il faut évidemment donner un chiffre précis et pour cela, il faut procéder au calcul du 🅽🆂🅽.

Et c'est seulement APRÈS avoir inclus et suivis ces "🅽🆂🅽" patients qu'on pourra réaliser l'analyse pour savoir si 🅰 est + efficace que 🅿.
Si le calcul en lui même est simple, cette étape du protocole peut s’avérer être un véritable casse-tête :
• 𝑷𝒂𝒔 𝒂𝒔𝒔𝒆𝒛 de patients : essai inutile par « manque de puissance »,
• 𝑻𝒓𝒐𝒑 de patients : essai inutilement long et cher, et parfois même infaisable.
Il est donc indispensable de trouver le bon compromis – ni trop ni trop peu – pour des questions :
• d’éthique,
• de faisabilité (capacité de recrutement),
• de budget.
Les paramètres pour déterminer ce 🅽🆂🅽 se comptent sur les doigts d’une main :
• CJP : critère de jugement principal
• a : risque de 1e espèce
• b : risque de 2e espèce
• Formulation
• Δ : bénéfice
Mais avant d'expliquer chacun de ces paramètres, prenons quelques exemples pour comprendre les conséquences lorsqu'on se "plante" sur ce calcul du 🅽🆂🅽.

Je fixe donc les paramètres (excepté le bénéfice) :
• CJP : mortalité
• a : 5%
• b : 10%
• Formulation : bilatérale
[Ex 1] parmi les patients ac forme sévère de 2-VoↃ-ꙄᴙAꙄ, on 𝒆𝒔𝒕𝒊𝒎𝒆 que 🅰 diminue la mortalité de moitié par rapport à 🅿
🅰 : 10% de mortalité
🅿 : 20% de mortalité

Dans ce cas, il est nécessaire d’inclure 522 patients pour se donner les moyens d’observer ce bénéfice.
[Ex 1.1] mais imaginons que l’𝒆𝒇𝒇𝒆𝒕 𝒓𝒆𝒆𝒍 soit encore plus spectaculaire que prévu : 🅰 diminue la mortalité non pas à 10% mais à 5%.

🅰 : 5% de mortalité
🅿 : 20 % de mortalité

Dans ce cas, il aurait suffit d’inclure 186 patients.
[Ex 1.1] conséquence d'avoir sous-estimé le bénéfice de 🅰 ? 261 patients ont reçu le traitement 🅿 alors que 93 auraient suffi.

168 patients ont donc été exposés inutilement au traitement 🅿...

🚩🚩 problème éthique🚩🚩
[Ex 1.1] imaginons maintenant que l’𝒆𝒇𝒇𝒆𝒕 𝒓𝒆𝒆𝒍 soit moins spectaculaire que prévu : 🅰 diminue la mortalité non pas à 10% mais à 15%.

🅰 : 15% de mortalité
🅿 : 20 % de mortalité

Dans ce cas, il aurait fallut inclure 2416 patients.
[Ex 1.1] donc si on réalise l'essai avec seulement 522 patients, on observera :

🅰 une quarantaine de décès
🅿 une cinquantaine de décès

Difficile alors de savoir si cette différence de nombre de décès est liée à
• l'efficacité du traitement
• les fluctuations d'échantillons
Échec de la sieste pour n°1 ➡️ [pause]
Petite digression 𝒇𝒍𝒖𝒄𝒕𝒖𝒂𝒕𝒊𝒐𝒏 𝒅’𝒆𝒄𝒉𝒂𝒏𝒕𝒊𝒍𝒍𝒐𝒏𝒂𝒈𝒆. Mais kezako⁉️

Pour l’illustrer, il faut s’imaginer sur le plateau de Motus au moment de tirer les fameuses boules 🔵⚫️.
Imaginons qu’il y ait au total 1000 boules dont 200 (20%) sont noires ⚫️.

Si vous tirez (sans voir 👀) 5 boules, vous vous attendez à avoir 4 🔵 et 1 ⚫️.

Pourtant, au moment de tirer au sort :
• échantillon 1 : 🔵🔵🔵🔵🔵 0%
• échantillon 2 : ⚫️⚫️🔵🔵🔵 40%
Les 2 échantillons sont donc issus de la même population mais, du fait du hasard (des fluctuations), les résultats sont différents.

C’est pas plus compliqué que ça la 𝒇𝒍𝒖𝒄𝒕𝒖𝒂𝒕𝒊𝒐𝒏 𝒅’𝒆𝒄𝒉𝒂𝒏𝒕𝒊𝒍𝒍𝒐𝒏𝒂𝒈𝒆 ‼️
Si maintenant, on revient à un essai thérapeutique, au moment d’interpréter les résultats, il faut forcément se poser la question de savoir si la différence entre 2 groupes est le fait :
• du hasard (fluctuation d’échantillonnage)
• d’un traitement efficace
Pour trancher entre hasard et efficacité, l’intuition ne suffit pas.

Effectivement, n’en déplaise à certains, c’est le rôle des tests statistiques de trancher entre ces 2 hypothèses.
Et là, on retombe sur l’importance du 🅽🆂🅽. Puisque quelque soit le test utilisé, l’importance du nombre de personnes sur lequel repose l’expérience est capital.
[Ex 2] prenons un autre exemple pour illustrer le calcul du 🅽🆂🅽. On teste toujours l'efficacité de 🅰 versus 🅿 mais cette fois en administrant les traitements dès l'apparition des premiers symptômes. On 𝒆𝒔𝒕𝒊𝒎𝒆 tjrs que 🅰 diminue la mortalité de moitié par rapport à 🅿.
Par contre, le risque de décès est bien plus faible que pour des patients ac forme sévère de 2-VoↃ-ꙄᴙAꙄ :

🅰 : 0,2% de mortalité
🅿 : 0,4% de mortalité

Dans ce cas, il est nécessaire d’inclure 3̳0̳5̳3̳0̳ patients pour se donner les moyens d’observer ce bénéfice 😱.
Voilà pour l'épisode "contextualisation".
Au menu pour la suite :
• influence des paramètres sur le 🅽🆂🅽
• inflation du risque alpha
• analyses intermédiaires

[mais dans quoi je me suis embarquée 😱]
Didier Raoult, 24 juin devant l'AN : "Tout essai qui comporte plus de 1000 personnes est un essai qui cherche à démontrer quelque chose qui n'existe pas." #JDCJDR.

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