Un thread pour en finir avec les nœuds au cerveau sur les essais de phase 3 (alimentés par un Ministre de la Santé qui a remis une pièce dans la machine).
Mais d’abord, répétez après moi : Un médicament n’a pas besoin d’arriver en phase 3 pour être autorisé !
En 2018, 1 dossier d'autorisation FDA sur 8 ne contenait pas de phase 3.
Le processus d'approbation n'est pas lié à un numéro de phase ou à la fin d'une étude.
Une autorisation est délivrée quand les données collectées sont suffisantes. Que l'étude soit terminée ou non.
Les autorités du médicament fixent des conditions pour autoriser un médicament dans une maladie ou une indication.
Quand un labo produit des données cliniques qui remplissent ces conditions, le médicament est autorisé.
Quelque soit le moment d'une phase.
C’est simple, non ?
Par ex, pour la covid19, la FDA (l’Agence du Médicament aux US) a fixé un nombre de conditions pour obtenir une autorisation. Elles ont été détaillées en juin 2020 ici.
Vous générez les données cliniques qui remplissent ces conditions = autorisation
fda.gov/media/139638/d…
Que vous soyez en phase 1, 2, 3 ou 28. ON S'EN FOUT !!!
"L'expérimentation" sur une indication se termine quand vous obtenez l'autorisation sur la base des données générées au temps T.
Même si votre phase 1, 2, 3 continue après ce temps T.
Le médicament obtient une autorisation dans une indication ? Dans cette indication, votre phase 3 qui continue ne porte plus sur un médicament expérimental dans l'indication mais sur un médicament autorisé.
Un essai clinique, cela sert à générer des données pour répondre à des questions précises : Quel est l’efficacité du vaccin chez un groupe d’individus ? Quels sont les effets indésirables ? etc…
Vous avez décidé de faire un essai de phase 3 pendant 8 ans pour collecter plein de données supplémentaires et après un an vous collectez les données suffisantes pour obtenir l’autorisation, vous avez l’autorisation même si votre étude dure encore 7 ans.
Dans l'indication que vous avez obtenu, "l'expérimentation" est terminée. Votre phase 3 continue sur un médicament autorisé et les nouvelles données générés viendront compléter/confirmer votre dossier.
Sur l'indication autorisée, vous n'êtes plus en phase expérimentale, vous êtes en phase de post-commercialisation. Même si c'est toujours la même phase 3.
Vous décidez que votre essai dure un an et collecte uniquement les données nécessaires ? Vous n’avez pas les données suffisantes après un an ? Votre autorisation est refusée même si votre essai est terminé. Vous êtes toujours en phase expérimentale.
Donc la FDA a demandé en très résumé :
- Je veux un vaccin efficace à 50% minimum
- 4 à 6 mois de données de sécurité
- Et vous me faites ça sur des milliers de personnes pour un pouvoir statistique suffisant.
Vous me générez ces données et j'autorise.
Donc la FDA a demandé une succession de test de manière séquentielle.
Par définition, on appelle cela phase 1 (a ou b), phase 2 (a ou b) et phase 3.
Mais les définitions sont arbitraires.
Si ca vous intéresse c'est dans la guideline ICH E8. Mais tout le monde s'en fout en fait
Dans ICH E8, les phases 2 et 3 ont des définitions qui s'entremêlent. Et dans la pratique, les médicaments de cancéro se retrouvent sur le marché avec des phases 1.
Car au final, le seul point qui compte se sont les données cliniques. Pas des définitions arbitraires.
Quand vous préparez un protocole, vous définissez les critères primaires et secondaires.
Ce sont les questions auxquels vous voulez répondre. Et, en théorie, on obtient une autorisation si les données générées répondent positivement aux critères primaires (je simplifie).
Et un protocole, ca évolue avec le temps. Donc, il est fréquent que cela se modifie.
Mais uniquement en demandant l'autorisation des autorités au préalable. Pas en bricolant des bras à l'arrache sans autorisation parce que YOLO 😈
Dans le cadre des vaccins par exemple, Pfizer a atteint certains de ses critères primaires qui lui ont permis d'obtenir l'autorisation. Fin de l'expérimentation dans ces critères validés. Par contre, chez les enfants, y'avait pas les données.
Donc au lieu de redéposer un nouveau protocole, on le modifie et on l'adapte pour intégrer des enfants. Avec autorisation préalable là aussi. 😈
Et on ajuste la date de fin d'étude.
Et rebelote, Pfizer génère les données suffisantes chez les enfants, obtient une autorisation = fin de l'expérimentation dans l'indication 12-16 ans. Même si la phase 3 continue pour répondre à d'autres questions.
Bon, et puisque je suis lancé, on va aussi régler le sort de l'AMM conditionnelle.
Une AMM conditionnelle est une AMM. Fin de discussion.
La différence ? Elle intègre des clauses de conditions (d'où le nom).
Pour résumer, l'Agence exerce un contrôle renforcé pour vérifier que les données des essais sont cohérentes avec une utilisation en vie réelle.
Enfin, toujours dans sa Guidance, la FDA prévoit que l'utilisation sur des millions de personnes générera des effets indésirables non vues en essai.
C'est des stats de base : vous avez 30k personnes dans l'essai, vous voyez des effets arrivant avec une fréquence de 1 personne sur 30k
Vous donnez à 1 million de personne, des effets arrivant chez 1 personne sur 1 million apparaissent.
Donc l'Agence a demandé dans sa guidance de développer un plan de pharmacovigilance. Et parmi ce plan ? Poursuivre les essais cliniques initiés avant l'autorisation. Image
Donc quand on entend que l'expérimentation continue car la phase 3 n'est pas finie, c'est juste stupide.
Déjà car le protocole Pfizer était une phase 1/2/3 car comme je l'ai dit, OSEF des définitions arbitraires.
Mais que seules les données générées comptent.
On va reprendre le site que les antivax utilisent pour raconter n'importe quoi.
En Avril 2020, Pfizer débute sa phase 1/2. Pas encore 3. Et met une date arbitraire de fin en 2023 parce que bon, OSEF à ce stade. Tout le monde sait qu'elle sera modifié.
clinicaltrials.gov/ct2/history/NC…
Et là, n'importe qui capable de lire ces informations comprend. Sauf les mêmes idiots évidemment.
Les idiots s'arrêtent à la date de fin et hurlent : La fin de l'expérimentation est en 2023. Image
Alors on va expliquer. Primary completion date signifie date à la laquelle vos critères primaires se terminent. Là, ca a été mis arbitrairement à 2023. Mais quand on regarde les étapes de chaque critère primaire ? Oh, bah ca ne se termine pas en 2023 en fait ! Image
On voit que TOUS les critères principaux se terminent entre quelques jours après la dose à 6 mois après la 2e dose. Vous expliquez comment on arrive à 2023 avec un temps d'étude à 6 mois après la 2e dose quand on commence en Avril 2020?
Car ce sont ces étapes qui déterminent quand on collecte les données. Et encore une fois, je rappelle, les critères primaires sont ceux utilisés pour répondre aux questions de l'essai. Les secondaires sont...secondaires.
En Juillet, Pfizer ajoute la phase 3. Les critères principaux ne changent pas. Il ajuste la date des critères principaux et ajoute 2 critères principaux qui vont excéder les 6 mois.
Et vous savez ce que c'est ?
Vérifiez si après 2 ans, on est toujours immunisé afin de contrôler la durée de la protection.
Tous les autres étaient des critères à moins de 6 mois. Image
Donc, vous pouvez arrêter les noeuds au cerveau sur la définition d'une phase 3 et sa date de fin.
OSEF complètement. Ca n'a aucun intérêt clinique et cela n'a jamais fait partie des critères d'évaluation.
J'oubliais. Quand on a dépassé 3 milliard d'injection et que vous expliquez que le vaccin est encore en phase d'expérimentation car vous avez lu une date de fin de phase 3 sur 50k personnes en 2021.
50k personnes d'un côté.
3 Milliards de l'autre...
Sérieusement...

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24 Sep
Cela me rappelle le paradoxe de Zénon. Ou paradoxe de la dichotomie.
Vous allez d'un point A à un pt B. Vous avancez par étape en parcourant systématiquement la moitié du trajet qu'il vous reste à faire. Mathématiquement, vous n'atteignez jamais le point B.
Le rapport? Déroulez
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23 Sep
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22 Sep
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21 Sep
D'après le CDC, le taux de mortalité avec la varicelle est de:
- De 1 à 14 ans: 1 Mort pour 100k infectés
- De 15 à 19 ans: 6 morts pour 100k.
- 21 morts pour 100k chez les adultes.
Plusieurs pays vaccinent. Certains l'obligent.
Le covid tue 10x plus les 1-10 ans.
Alors quand à Marseille, on explique il y a 2 ans qu'il faut absolument vacciner contre la varicelle comme à l'international, mais que pour le covid19, il faudrait se limiter aux personnes à risques, vous prévoyez une gerbe de fleurs pour l'enterrement de la cohérence.
On peut aussi prendre le nombre d'enfants dans les essais cliniques sur les vaccins varicelle. Et après vous expliquez pourquoi vous souhaitez 100k enfants dans les essais cliniques covid19.
Read 4 tweets
18 Sep
😂😂😂😂
Faut que je vous raconte pourquoi je pleure de rire.
Mais avant, une mise en contexte.
L'Europe de l'évaluation du médicament est un peu complexe. On a voulu faire comme les américains avec la FDA mais sans aller au bout.
Et on a créé dans les années 90 l'EMA.
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Chacun a ses compétences. Chacun a ses limites. Ça marche pas trop mal même si on sent que l'Agence Européenne prend progressivement plus de places. Un jour, tout sera simplifié avec une seule agence et des points de contact locaux. On n'en est pas encore là.
Read 14 tweets

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