Thread by @cateterdoblej

A J.D. ya lo habían desahuciado, y ante el sombrío panorama que le esperaba, decidió aceptar probar el medicamento experimental que le habían propuesto #HistoriaMedicina #hilo 🧵⤵️

DURANTE LA II GUERRA MUNDIAL…

Era el 27 de agosto de 1942 y mientras el mundo estaba inmerso en una cruenta contienda, el cuerpo de J.D. en un hospital de Yale, también luchaba, … pero contra el cáncer

Poco después de las 10:00 de la mañana de ese día, los tres médicos acompañados de una enfermera entraron en su habitación y le dijeron que le iban a inyectar el medicamento experimental

J.D. preguntó: - ¿Cómo se llama el fármaco?
A lo que uno de los galenos le contestó: -¡Qué más da! Imagina que se llama “sustancia X”.
La única respuesta de paciente, fue poner cara de sorpresa

J.D. de cuarenta y pocos años, llevaba ya tiempo viviendo en EE.UU., pero era de origen polaco. Trabajaba como obrero metalúrgico y había sido diagnosticado de cáncer en la sangre y linfosarcoma avanzado

J.D. estaba plagado de cáncer por todas partes y tenía el rostro desfigurado por un enorme tumor que sobresalía de su mandíbula que no le permitía tragar prácticamente. Además, los dolores no los mitigaba ni con altas dosis de morfina

Tenía tan grandes los ganglios linfáticos bajo sus brazos, que no podía ni cruzarlos ni extenderlos en su totalidad.
No había postura que le permitiera dormir o tan siquiera descansar algo

Los tratamientos de la época auguraban que con ese cáncer tan avanzado, la esperanza de vida de J.D. era de días, semanas en el mejor de los casos, pero…

Tras recibir la primera dosis de “sustancia X”, esa noche pudo descansar de un tirón.
Al día siguiente y tras la segunda dosis, pudo comer y tragar sin apenas molestias

En pocos días de tratamiento, J.D. había mejorado sensiblemente, el dolor era mínimo, tanto es así que el hasta ese momento apagado hombre, estaba dicharachero y bromista con los médicos y las enfermeras

Los médicos estaban encantados porque ese medicamento experimental que hasta ese momento solo habían probado en animales, parecía que funcionaba también en personas

DURANTE LA I GUERRA MUNDIAL…

Era básico para los aliados controlar esas carreteras de Bélgica.
En esas trincheras la mayoría eran británicos, aunque también había algunas divisiones francesas acompañadas por unos pocos soldados belgas

Cuando se decidieron a avanzar para acercarse a Ypres,... tras unas explosiones, todo quedo cubierto por un humo entre amarillento y anaranjado.
Era julio de 1917…

El cabo que manejaba el periscopio alertó que la brisa estaba llevando hacia ellos esa espesa nube de color jerez.
Pocos segundos después y tras percibir un olor extraño, empezaron los picores, las náuseas y la aparición de llagas

Ni colocándose las máscaras que se habían diseñado tras los primeros ataques con cloro de 1915, se frenaban los efectos de la nube amarilla.
Al poco de inhalar se empezaba a toser sangre

Las víctimas se contaban por cientos…
Aquella nube había hecho estragos en el frente occidental aliado.

Los alemanes habían utilizado por primera vez lo que ellos llamaban “LOST”

El ingeniero químico Wilhelm Lommel y sobre todo el químico Georg Wilhelm Steinkopf, desarrollaron un programa de producción a gran escala de (bis(2-cloroetil)sulfano).
El ejercito alemán lo llamó LOST como acrónimo de sus “padres” (LOmmel-STeinkopf)

El LOST no era otra cosa que mostaza sulfurada o gas mostaza (llamado así por su olor similar al de esta), que a partir de ese momento se empezó a conocer también como “iperita” por haberse utilizado por primera vez cerca de Ypres

Tras los usos del cloro, gases lacrimógenos, fosgeno, etc. había entrado en liza el arma química más potente utilizada hasta ese momento. Los primeros y los que más la utilizaron fueron los alemanes, aunque más tarde también la usarían los británicos

El agente mostaza (Hot Stuff o HS para los británicos), del que habló por primera vez en 1860 Frederick Guthrie, podía ser absorbido a través de la piel aun llevando gruesas ropas, ese es el motivo por el que ni las máscaras antigás podían frenar la acción del potente veneno

Produce llagas y ulceras en la piel, destruyendo tejidos. Afecta especialmente a mucosas y ojos provocando quemaduras. Al aspirarlo mata células de la tráquea y los bronquios, obstruyéndose estos y provocando la muerte por asfixia

En muchas ocasiones las consecuencias tras el contacto con el agente no eran instantáneas e iban apareciendo con el tiempo, con lo que se convertía en un lento calvario para el que las sufría

Además de Lommel y Steinkopf, el principal culpable del desarrollo de las armas químicas fue Fritz Haber. Nada más y nada menos que Nobel de Química en 1918 por desarrollar la síntesis del amoniaco. También recordado por el ciclo de Born-Haber (junto a Max Born)

Tal era el radicalismo de Haber, que su mujer, la también doctora en química Clara Immerwahr le rogó que dejara de investigar en armas químicas, a lo que este se negó. Ella acabó suicidándose de un disparo en extrañas circunstancias #otrahistoria

Tres destacados científicos que después serían Nobel, los físicos James Franck y Gustav Hertz y el químico Otto Hahn fueron “soldados de gas” en la unidad de Fritz Haber, que acabó siendo conocido como "el padre de la guerra química"

TIEMPO ENTRE GUERRAS…

Después de lo ocurrido en la Gran Guerra y pese a todas las convenciones firmadas para no volver a utilizar armas químicas, se seguía teniendo miedo que estas se volvieran a usar y particularmente se recelaba del gas mostaza

Muchos países estaban desarrollando programas científicos buscando antídotos para el gas mostaza. El Colegio de Medicina de la Universidad de Yale en EE.UU. era uno de los que tenía los estudios más avanzados

La situación mundial se estaba enrareciendo...
En Alemania estaba en auge el Partido Nacionalsocialista Obrero Alemán y empezaba a temerse a nivel internacional a un tal Adolf Hitler

ESTALLA LA II GUERRA MUNDIAL…

Los norteamericanos, con los doctores en farmacología Louis Sanford Goodman y Alfred Zack Gilman a la cabeza, corrían por encontrar antídotos para el gas mostaza (HD o HT en argot militar). Para ello se valieron de datos de la I Guerra Mundial

Como muchos de los afectados por el agente mostaza desarrollaron lentamente los síntomas, se les había podido realizar estudios durante su “proceso evolutivo”. Entre estas pruebas había muchos análisis de sangre

Los investigadores observaron que, en prácticamente todas las analíticas conservadas, se observaba que el afectado tenía leucopenia, esto es, un número de glóbulos blancos sensiblemente más bajo de lo que sería habitual

Asociaron lo descubierto con los estudios sobre los efectos del gas mostaza en el agotamiento de la médula ósea realizados por Edward Bell Krumbhaar y su esposa en plena I Guerra Mundial . Estos exponían una aplasia del tejido linfoide en las personas expuestas al gas

Los científicos ataron cabos rápidamente y vieron que había una causa-efecto clara: gas mostaza en el cuerpo --> muerte de glóbulos blancos (entre otras afectaciones).
El agente mostaza tenía propiedades citotóxicas sobre los leucocitos

Solo quedaba una cosa, constatarlo empíricamente. Para ello inyectaron el veneno a multitud de ratones...
Casi en el 100% de los casos se les provocó una leucopenia, que según la cantidad de de sustancia inoculada, era menos o más severa

A Goodman y Gilman se les encendió una luz y dejaron de pensar por un momento en antídotos para la mostaza nitrogenada (versión más actualizada del poderoso agente) y pensaron en la aplicación terapéutica del hallazgo

Hay una grave enfermedad donde las células se multiplican sin control. Esa enfermedad no es otra que el cáncer...
Una de las células “propensas” a esa replicación incontrolada son los glóbulos blancos

Goodman y Gilman pensaron que si el gas mostaza podía destruir cualquier glóbulo blanco, usado en dosis adecuadas quizás podía destruir glóbulos blancos “malignos” y ser usado para tratar canceres de la sangre

Tras publicar en 1941 uno de los libros de farmacoterapia más importantes de la época “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, se plantearon que debían probar lo que en la teoría habían supuesto

El cirujano torácico Gustaf Elmer Lindskog les comunicó a Goodman y Gilman que tenía un paciente terminal con cáncer en la sangre y linfosarcoma que se presentaba voluntario para ser tratado con el “nuevo fármaco” contra el cáncer: la mostaza nitrogenada

Al preparado de gas mostaza lo llamaron "químico linfocida sintético" y debido a proceder de un arma química y por estar en plena II Guerra Mundial, la nombraban públicamente como “sustancia X”

El 27 de agosto de 1942 después de las 10:00 de la mañana, un paciente del que solo conocemos sus iniciales (J.D.) recibía una droga para tratar el cáncer.
Era la primera vez en la #HistoriaMedicina que se aplicaba lo que entendemos hoy en día como quimioterapia antineoplásica

Es importante recordar aquí el concepto de "la bala mágica" de Paul Ehrlich. Recuerdo mi hilo sobre él 🧵⤵️

https://twitter.com/cateterdoblej/status/1163817018467840000

SIGLO XXI…

Los datos hablan de que el gas mostaza como arma química ha provocado a lo largo de la historia casi 100.000 fallecidos directos y más de 1.200.000 heridos con secuelas

Los estudios e informes de ese primer caso de quimioterapia, el de J.D., se perdieron por los archivos de Yale.
Fue en 2011 cuando salieron la totalidad de los documentos a la luz.
¡Casi 70 años después!

En esos documentos quedaba reflejada la mejora del paciente J.D. tras las inyecciones del agente mostaza. Por desgracia para él, se había llegado tarde porque su enfermedad estaba muy avanzada

De puño y letra de Goodman el informe del paciente terminaba con un escueto “J.D. died” (J.D. murió).

Pero los resultados del tardío tratamiento habían sido espectaculares y esperanzadores

Goodman y Gilman tenían razón: “con la dosis correcta, se puede matar el cáncer sin matar al paciente”, pero no sabían exactamente como actuaba el gas mostaza…

Hoy se sabe que la mostaza nitrogenada tiene efecto alquilante y funciona porque une el ADN de las células que se dividen, acelerando su autodestrucción. Produce aplasia medular y provoca disminución anormal de los eritrocitos, leucocitos y trombocitos (pancitopenia)

En los documentos quedó constancia que varios enfermos tratados con mostaza nitrogenada habían sanado de sus cánceres.
El primer caso documentado era de 1943.
¡La quimioterapia había funcionado!

*El hundimiento del SS John Harvey y los estudios de Stewart F. Alexander, hay artículos que lo ponen como punto de inflexión en los estudios sobre el gas mostaza contra el cáncer. Las conclusiones de Goodman y Gilman son anteriores, porque esto pasó el 02/12/1943 #otrahistoria

Goodman y Gilman no encontraron antídoto para el gas mostaza. Tampoco lo encontraron otros...
A día de hoy no existe antídoto como tal, sí existen productos para reducirlo en el cuerpo

La mostaza nitrogenada se utilizó un tiempo contra el cáncer (mecloretamina), pero ha sido sustituida paulatinamente por otros “venenos” más eficaces.
Sí se utilizó durante bastante tiempo en oftalmología y para el tratamiento de la psoriasis

Como ha sucedido con muchos descubrimientos científicos, la serendipia ha estado presente, pero la preparación y el arduo trabajo de los que buscaban encontrar soluciones ha sido crucial

Para algunos, Louis Sanford Goodman y Alfred Zack Gilman son olvidados del Nobel, quizás porque investigaban para el ejercito, quizás porque trabajaban con armas químicas o quizás porque quedaron sus conclusiones en un cajón durante 68 años

El hijo de Alfred Gilman, Alfred Goodman Gilman, cuyo segundo nombre se lo puso su padre en honor a su compañero de andanzas Louis Goodman, siguió los pasos de su progenitor doctorándose en farmacología.
A partir de entonces se conoció a su padre como Alfred Gilman Sr.

Alfred Gilman (Jr.) tras pasar por Yale donde su padre hiciera sus principales investigaciones, fue Nobel de Medicina compartido en 1994 por su descubrimiento de las proteínas G y su función en la transducción de señal en las células #detalpalotalastilla

En este hilo he tratado de simplificar la terminología porque gran parte de la información contenía datos complicados para los que no somos expertos en el tema médico (oncológico). Lamento si al cambiar/traducir palabras he metido la pata

Fuentes:
➡️pdfs.semanticscholar.org/e9db/1439fbe28…
➡️ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…
➡️ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…
➡️ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

Para todo lo expuesto viene genial la frase que a principios del siglo XVI dijo Paracelso: "Dosis sola facit venenum" ("La dosis hace al veneno")
#gracias #esperooshayagustado