Thread by @AgnieszkaSzust3

🧶 Co nowego w temacie terapii chorób autoimmunologicznych? Szczepionki „odwrotne” (znowu będzie długo).

Naukowcy znają ponad 80 chorób autoimmunologicznych, których doświadcza ponad 5% populacji światowej. Niektóre z nich są dobrze znane, jak cukrzyca typu 1, stwardnienie

rozsiane (powiązanie z wirusem EBV), toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie tarczycy Hashimoto, nieswoiste zapalenie jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna), inne natomiast są rzadkie i trudne do zdiagnozowania. W przypadku nietypowych chorób

autoimmunologicznych pacjenci mogą cierpieć latami, zanim usłyszą właściwą diagnozę. Na większość tych chorób nie ma lekarstwa. Niektóre wymagają leczenia przez całe życie, aby złagodzić objawy.
Autoimmunizację ogólnie definiuje się jako zjawisko, w wyniku którego z własnymi

antygenami (komórkami, tkankami) reagują własne przeciwciała lub komórki T. Ostatnie badania wykazały, że takie autoprzeciwciała lub autoreaktywne limfocyty T występują nawet u zdrowych osób. Jednak prawidłowa odpowiedź immunologiczna potrafi tłumić
. nature.com/articles/s4158…

takie reakcje, a dopiero jej zaburzenie skutkuje chorobami autoimmunologicznymi. Choroby autoimmunologiczne mogą dotyczyć dowolnej części ciała, osłabiając jego funkcje, a nawet zagrażając życiu.
W trakcie rozwoju i różnicowania limfocytów T i B (w szpiku kostnym i grasicy)

eliminowane są te, które rozpoznają i reagują z własnymi komórkami. Jednak od tej reguły mogą pojawić się wyjątki. Na przykład, u zdrowych osób wykrywano komórki T reagujące z zasadowym białkiem mieliny (MBP) osłonki mielinowej komórek nerwowych lub z kolagenem typu II chrząstki.

Dlatego uważa się, że istnienie autoprzeciwciał lub autoreaktywnych limfocytów T nie wystarczy, aby wywołać choroby autoimmunologiczne (np. w stwardnieniu rozsianym taką rolę wyzwalacza choroby może pełnić wirus Epsteina-Barr).
Ogólnie choroby autoimmunologiczne dzielą się na

dwie grupy: narządowo-specyficzne, w którym docelowe antygeny są zlokalizowane w jednym narządzie (np. choroba Hashimoto) oraz układowe choroby autoimmunologiczne, w których rozwija się odpowiedź na określony typ antygenów wyrażany powszechnie w organizmie (np. toczeń

rumieniowaty układowy). Istnieje kilka chorób autoimmunologicznych, które stoją pomiędzy tymi dwiema grupami.
Mechanizm inicjacji autoimmunizacji - powszechnie uważa się, że autoimmunizacja jest wywoływana przez aktywację limfocytów T pomocniczych, które reagują ze specyficznym

autoantygenem (antygenem własnym). Może to wynikać z tzw. mimikry molekularnej (czyli wysokiego podobieństwa na poziomie molekularnym) antygenów drobnoustrojowych i własnego organizmu. Ta pierwsza reakcja limfocytów T inicjuje kaskadę zdarzeń mogących
thelancet.com/journals/lance…

prowadzić do choroby autoimmunologicznej.
Ale w wyzwalaniu autoimmunizacji pod uwagę brane są także czynniki niezakaźne. Na przykład, estrogeny zaostrzają toczeń rumieniowaty układowy (SLE) w modelu mysim, podczas gdy leki, takie jak amid prokainy i hydralazyna - wytwarzanie

przeciwciał przeciwjądrowych, powodując stan patologiczny podobny do SLE. Ilość spożycia jodu jest ważnym czynnikiem środowiskowym czynnikiem autoimmunologicznej choroby tarczycy.
Prawdopodobnie samo wywołanie autoimmunizacji (reakcja inicjująca) może być jeszcze niewystarczająca

do rozwoju choroby autoimmunologicznej. Jednym z czynników jej pojawienia się jest rozprzestrzenienie i dostęp do antygenów własnych, ponieważ w tym czasie wzrasta populacja limfocytów T oraz limfocytów B produkujących autoprzeciwciała.
Obecne metody leczenia chorób

autoimmunologicznych polegają na blokowaniu układu odpornościowego lekami, które są mało swoiste (działają na szereg mechanizmów odpowiedzi immunologicznej), a przez to narażają ludzi na niebezpieczeństwo zakażeń oportunistycznych czy nowotworów złośliwych. Co więcej, ich

skuteczność jest często ograniczona i w żadnym wypadku nie mają one charakteru zapobiegawczego ani leczniczego. Ponadto, terapia zazwyczaj trwa całe życie. Ale pojawiło się nowe światełko …
„W warunkach laboratoryjnych wykazano, że nowy typ szczepionki… może całkowicie

odwrócić choroby autoimmunologiczne, takie jak stwardnienie rozsiane i cukrzyca typu 1, a wszystko to bez wyłączania reszty układu odpornościowego”. O co chodzi?
Typowa szczepionka uczy ludzki układ odpornościowy rozpoznawania wirusa lub bakterii jako wroga, którego należy

zaatakować. Nowa „szczepionka odwrotna” działa zupełnie odwrotnie: usuwa pamięć układu odpornościowego dotyczącą jednej cząsteczki (właśnie tego autoantygenu). Chociaż takie wymazanie pamięci immunologicznej byłoby niepożądane w przypadku chorób zakaźnych, może powstrzymać

reakcje autoimmunologiczne, takie jak te obserwowane w stwardnieniu rozsianym, cukrzycy typu I lub reumatoidalnym zapaleniu stawów, w których układ odpornościowy atakuje zdrowe tkanki człowieka.
W wątrobie starzejące się i uszkodzone komórki są w specjalny sposób oznaczane

(flagowane), aby zapobiec reakcjom autoimmunologicznym na komórki obumierające w wyniku naturalnych procesów, a w przyszłości w reakcji na zdrowe komórki tego narządu. Organizm posiada mechanizm zapewniający, że reakcje odpornościowe nie wystąpią w odpowiedzi na każdą uszkodzoną

komórkę w organizmie. Jest to zjawisko znane jako obwodowa tolerancja immunologiczna, które zachodzi w wątrobie.
Naukowcy, którzy swoją pracę opisali w Nature Biomedical Engineering połączyli antygen – cząsteczkę własną atakowaną przez układ odpornościowy – z cząsteczką

przypominającą fragment starzejącej się komórki, którą wątroba rozpoznałaby raczej jako przyjaciela, a nie wroga. Zespół pokazał, jak szczepionka może skutecznie zatrzymać reakcję autoimmunologiczną związaną z chorobą przypominającą stwardnienie rozsiane.
nature.com/articles/s4155…

Ponadto, naukowcy w ostatnich latach odkryli, że znakowanie cząsteczek (antygenów własnych) cukrem znanym jako N-acetylogalaktozamina (pGal) może naśladować proces tolerancji obwodowej. „Pomysł jest taki, że do pGal możemy dołączyć dowolną cząsteczkę, co nauczy układ

odpornościowy ją tolerować” – wyjaśnił autor publikcji. „Zamiast zwiększać odporność jak w przypadku szczepionki, możemy ją osłabić w bardzo specyficzny sposób za pomocą szczepionki odwrotnej”.
W nowym badaniu naukowcy skupili się na chorobie podobnej do stwardnienia rozsianego,

w której układ odpornościowy atakuje mielinę, co prowadzi do osłabienia i drętwienia, utraty wzroku, a ostatecznie problemów z poruszaniem się i paraliżu. Badacze połączyli białka mieliny z pGal i przetestowali działanie nowej szczepionki odwrotnej na modelu zwierzęcym.

Odkryli, że układ odpornościowy przestał atakować mielinę, umożliwiając nerwom ponowne prawidłowe funkcjonowanie i odwracając objawy choroby u zwierząt.
Na podstawie tych prac przedklinicznych przeprowadzono już wstępne badania I fazy bezpieczeństwa terapii antygenowej

modyfikowanej glikozylacją u osób chorych na celiakię (chorobę autoimmunologiczną związaną z nietolerancją glutenu), a badania I fazy dotyczące bezpieczeństwa nowych preparatów są w toku w stwardnieniu rozsianym.

Moim zdaniem przedstawiony pomysł na szczepionkę „odwrotną” i wstępne wyniki są szalenie obiecujące. Niosą nadzieję na powstanie preparatów, które znakomicie kontrolowałby reakcje immunologiczne wobec konkretnego autoantygenu bez osłabiania całej odpowiedzi odpornościowej.

Źródło:
“Synthetically glycosylated antigens for the antigen-specific suppression of established immune responses,” Tremain et al, Nature Biomedical Engineering, September 7, 2023. DOI: 10.1038/s41551-023-01086-2.
End.nature.com/articles/s4155…