Thread by @N_Dietis

Το αντιπηκτικό φάρμακο βαρφαρίνη, είναι ένα από τα πιο διάσημα φάρμακα στον κόσμο. Η ανακάλυψη της έχει μια από τις πιο περίεργες και.. σουρεαλιστικές ιστορίες που υπάρχουν στην φαρμακολογία, που αξίζει να διαβάσετε στο #DrugTalk-Νο.5 ! 💊👇

Τις πρώτες δεκαετίες του 20ου αιώνα, σε κάποιες κτηνοτροφικές μονάδες στις βόρειες πολιτείες των ΗΠΑ αλλά και στον Καναδά, υπήρχε μια ανεξήγητη ασθένεια των βοοειδών, όπου αγελάδες πέθαιναν από έντονη στομαχική ακατάσχετη αιμορραγία..

Το 1921, ο κτηνίατρος Frank Schofield στη Βόρεια Ντακότα, εντόπισε την αιτία της ασθένειας: το βρεγμένο, μουχλιασμένο γλυκό τριφύλλι (sweet clover). Όσες αγελάδες έτρωγαν μουχλιασμένο τριφύλλι, είχαν τα ίδια συμπτώματα και κατέληγαν με τον ίδιο τρόπο. Για κάποιον άγνωστο λόγο, το μουχλιασμένο τριφύλλι έπαιζε τον ρόλο ισχυρού αντιπυκτικού, προκαλώντας ακατάσχετη εσωτερική αιμορραγία στις αγελάδες που το έτρωγαν.
Ονόμασε την ασθένεια "νόσος του γλυκού τριφυλλιού".

Μερικά χρόνια αργότερα, ένας άλλος κτηνίατρος, ο Lee Roderick, επιβαιβέωσε ότι στην νόσο του γλυκού τριφυλλιού, μια άγνωστη ουσία απέτρεπε την ενεργοποίηση της προθρομβίνης στο αίμα, μιας σημαντικής πρωτεϊνης που χωρίς την λειτουργία της δεν μπορούσε να πήξει το αίμα.

Για να πήξει το αίμα, και να αποτραπεί αιμορραγία, ο οργανισμός μας ενεργοποιεί ένα καταρράκτη από δράσεις, όπου μια ουσία ενεργοποιεί την άλλη και στο τέλος φτιάχνεται ο θρόμβος που αποτρέπει την αιμορραγία. Σε αυτό τον καταρράκτη δράσεων, κεντρικό ρόλο παίζει η προθρομβίνη, η οποία μετατρέπεται σε θρομβίνη και εν τέλη δημιουργείται ο θρόμβος.

Αυτό που βρήκαν λοιπόν τη δεκαετία του '20, ήταν ότι κάτι υπήρχε μέσα στο μουχλιασμένο γλυκό τριφύλλι και απέτρεπε την προθρομβίνη να λειτουργήσει, με αποτέλεσμα να πεθαίνουν οι αγελάδες από αιμορραγία.

Κανείς δεν μπορούσε να φανταστεί ότι αυτή η έρευνα για αυτή την άγνωστη ουσία, θα ξεκινούσε μια "τρελή" πορεία που θα κατέληγε σε ένα από τα πιο διάσημα φάρμακα στην ιστορία της φαρμακολογίας..

Εκείνη την περίοδο, το 1929, σε μια άλλη γωνιά του πλανήτη, ο Δανός χημικός Henrik Dam, ο οποίος ερευνούσε τους λόγους αιμορραγίας των κοτόπουλων που η διατροφή τους είχε έλλειψη χοληστερόλης, βρήκε κάτι άλλο..

Ο Dam (η ιστορία του οποίου αξίζει πραγματικά ένα ξεχωριστό #DrugTalk..) ανακάλυψε μια άγνωστη ουσία μέχρι τότε στον οργανισμό μας, που παράγεται από τα βακτήρια του εντέρου μας αλλά και που παίρνουμε από την διατροφή, και που είναι απαραίτητη για την πήξη του αίματος.
Tην οποία ονόμασε "Koagulationsvitamin".

Η γνωστή μας Βιταμίνη Κ!

Ο Dam συνέβαλε στο να μάθουμε ότι η βιταμίνη Κ είναι απαραίτητη στην πήξη του αίματος, αντιδρώντας με ένα ένζυμο, την αναγωγάση της Βιταμίνης Κ (ΑΒΚ), και ενεργοποιόντας έτσι πολλούς απ'τους παράγοντες πήξης του αίματος, που οδηγούν στην ενεργοποίηση της προθρομβίνης.

O Dam (που αργότερα, το 1943, πήρε το βραβειο Nobel για αυτή την ανακάλυψη), βοήθησε έμεσα τον Schofield και Roderick στο να καταλάβουν τι συμβαίνει με τη νόσο του γλυκού τριφυλλιού.
Υπέθεσαν λοιπόν ότι η άγνωστη ουσία που έψαχναν στο μουχλιασμένο γλυκό τριφύλλι, είχε σχέση με την έλλειψη ή την μείωση της δράσης της Βιταμίνης Κ..

Και φτάνουμε μετά από λίγα χρόνια, στο 1933, όταν ένας αγρότης στο βορειοδυτικό Wisconsin ονόματι Ed Carlson, έχανε τις αγελάδες του από αιμορραγία, και για να σιγουρευτεί περί τίνος πρόκειται, οδήγησε κατά τη διάρκεια μιας χιονοθύελλας περισσότερα από 300 χιλιόμετρα μέχρι την πρωτεύουσα της πολιτείας για να ζητήσει βοήθεια από τον κρατικό κτηνίατρο.

Βρίσκοντας τα περισσότερα γραφεία κλειστά, ο Carlson μπήκε στο εργαστήριο του Karl Paul Link, καθηγητή Βιοχημείας του Πανεπιστημίου του Wisconsin.

Ο Link εξέτασε τι είχε φέρει μαζί του ο Carlson: μια κανάτα γάλα γεμάτη αίμα, μια νεκρή αγελάδα και ένα σωρό από το φαγητό που έτρωγε. Οι ερευνητές αναγνώρισαν αμέσως τα σημάδια της νόσου του γλυκού τριφυλλιού: το αίμα της αγελάδας που δεν πήζει, το ζώο που αιμορραγούσε μέχρι θανάτου και το μουχλιασμένο τριφύλλι. Αλλά ο Link χρησιμοποίησε τα δείγματα του αγρότη για να κάνει περαιτέρω μελέτη ώστε να βρει ποια ήταν η περίεργη αντιπηκτική ουσία που προκαλούσε τον θάνατο των αγελάδων.

Αν έβρισκε αυτή την ουσία, μήπως θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κλινικά ως το πρώτο σημαντικά αποτελεσματικό αντιπηκτικό;
Που να ήξερε ότι αυτό που θα έβρισκε θα τον οδηγούσε σε κάτι άλλο..

Μετά από 6 χρόνια ερευνών λοιπόν, το 1939, ο Link και η ομάδα του απομόνωσε επιτέλους την άγνωστη ουσία στο μουχλιασμένο γλυκό τριφύλλι που εμπόδιζε την πήξη του αίματος.
Αυτή η ουσία παράγονταν από την χημική αντίδραση μεταξύ της κουμαρίνης (μιας ουσίας που υπήρχε στο γλυκό τριφύλλι) και των μυκήτων που αναπτύσσονταν στην μούχλα του. Την ονόμασε δικουμαρόλη.

Με διαφορα πειράματα επιβεβαίωσε ότι η δικουμαρόλη που παραγόταν στο μουχλιασμένο γλυκό τριφύλλι, εμπόδιζε την Βιταμίνη Κ στο σώμα των αγελάδων να κάνει την δουλειά της στην πήξη του αίματος, και με αυτό τον τρόπο προκαλούσε τις αιμορραγίες

O Link ήθελε να εκμεταλλευτεί αυτή την ιδιότητα της δικουμαρόλης να προκαλεί ακατάσχετη αιμορραγία στα ζώα, και σκέφτηκε την χρήση του ως τρωκτικοκτόνο (ποντικοφάρμακο).

Αλλά η δικουμαρόλη χρειάζονταν πολύ ποσότητα για να κάνει την δουλειά της και έπαιρνε πολύ χρόνο για να πεθάνει το ζώο που την κατανάλωνε. Ο Link ήθελε κάτι πολύ ισχυρότερο και γρηγορότερο από την δικουμαρόλη, για να έχει ένα πετυχημένο ποντικοφάρμακο..

Μελετώντας πάνω από 100 έκδοχα της δικουμαρόλης, βρήκε τελικά το πιο ισχυρό & γρήγορο έκδοχό της, το νούμερο 42 από αυτά που δοκίμασε.
Για να το εκμεταλλευτεί εμπορικά, ο Link ζήτησε βοήθεια από το Wisconsin Alumni Research Foundation (ή αλλιώς.. WARF ) και έτσι το 1941 διασφάλισαν τα πνευματικά δικαιώματα για το ισχυρό έκδοχο της δικουμαρόλης, το οποίο ονομάστηκε WARFARIN (βαρφαρίνη).

Το 1948 η βαρφαρίνη βγήκε πρώτη φορά στην αγορά ως ποντικοφάρμακο!

Λίγα χρόνια μετά, στις 4 Απριλίου 1951, ένα άλλο περιστατικό έμελλε να αλλάξει την πορεία αυτού του ποντικοφαρμάκου..

Ένας ναύτης του Πολεμικού Ναυτικού μπήκε στο Ναυτικό Νοσοκομείο στη Φιλαδέλφεια με αίμα να αναβλύζει από τη μύτη του και να διπλώνεται από τον κοιλιακό πόνο.
Ο ναύτης δεν είχε κάποιο τραύμα και έτσι οι γιατροί υποψιάστηκαν ότι η αιτία ήταν δηλητηρίαση.

Και είχαν δίκαιο.
Ο επίδοξος νεοσύλλεκτος είχε καταταγεί κατά τη διάρκεια του πολέμου της Κορέας αλλά μάλλον το μετάνιωσε και προσπάθησε να αποφύγει την κατάταξή του παίρνοντας το γνωστό ποντικοφάρμακο - την βαρφαρίνη. Ο υπολογισμός του όμως δεν ήταν καλός και η δόση που πήρε του δημιούργησε πολύ πόνο και αιμορραγία, που τον οδήγησε στο Νοσοκομείο, αλλά δεν τον σκότωσε..

Αφού παραδέχτηκε στους γιατρούς ότι πήρε βαρφαρίνη, οι γιατροι σκέφτηκαν να του χορηγήσουν Βιταμίνη Κ ως αντίδοτο, σκεπτόμενοι ότι αφού η βαρφαρίνη εμπλεκόταν στην δράση της Βιταμίνης Κ, τότε η χορήγηση Βιταμίνης Κ θα μείωνε τη δράση της βαρφαρίνης.
Τα αντίδοτα είναι ουσίες που κάνουν το αντίθετο από αυτό που κάνουν τα δηλητήρια/φάρμακα. Πολύ αργότερα, το 1978, επιβεβαιώθηκε πειραματικά αυτό που είχαν σκεφτεί οι γιατροί που θεράπευσαν τον ναύτη: η βαρφαρίνη αναστέλει τη δράση της Βιταμίνης Κ και αυτός είναι ο μηχανισμός που προκαλεί αιμορραγία.

Η χορηγούμενη βιταμίνη Κ λοιπόν, που έσωσε τελικά τον ναύτη το 1951, έμεινε στην ιστορία ως η πρώτη χορήγηση μιας βιταμίνης ως αντίδοτο!

Το περιστατικό με τον ναύτη όμως ήταν αυτό που έδειξε στους κλινικούς γιατρούς ότι η βαρφαρίνη δεν ήταν και τόσο θανατηφόρα στους ανθρώπους όπως ήταν στα τρωκτικά, και ότι υπήρχε η δυνατότητα χρήσης Βιταμίνης Κ ως αντίδοτο σε περίπτωση αιμορραγίας από βαρφαρίνη.

Έτσι άνοιξε ο δρόμος για την κλινική έρευνα της χρήσης της ως αντιπυκτικό..

Η κλινική έρευνα της βαρφαρίνης προχώρησε με γοργά βήματα, αφού μέχρι τότε δεν υπήρχαν καλά αντιπυκτικά στην κλινική χρήση. Πολλοί άνθρωποι μετά από εγχειρήσεις ή από παθολογικά αίτια πέθαιναν λόγω σχηματισμού θρόμβων στο αίμα, οι οποίοι μπλόκαραν την ροή του αίματος και προκαλούσαν ισχαιμικά επεισόδια και εγκεφαλικά.

Η κλινική έρευνα της βαρφαρίνης έδειξε ότι σε συγκεκριμένες δόσεις ήταν πολύ αποτελεσματική και ασφαλής για ανθρώπινη χρήση. Πήρε έγκριση μερικά χρόνια αργότερα, το 1954, γράφοντας ιστορία ως το πρώτο.. ποντικοφάρμακο που έπαιρνε έγκριση κλινικής χρήσης σε ανθρώπους!

Η συσχέτιση όμως του ονόματος της βαρφαρίνης με τη χρήση της ως ποντικοφάρμακο οδήγησε σε κάποιο δισταγμό μεταξύ των γιατρών να το συστήσουν και μεταξύ των ασθενών να το λάβουν, αλλά αυτοί οι φόβοι ξεπεράστηκαν σύντομα, όταν το 1955, μετά από καρδιακή προσβολή που υπέστει ο Πρόεδρος των ΗΠΑ Ντουάιτ Αϊζενχάουερ, οι γιατροί χορήγησαν την βαρφαρίνη μετά την χειρουργική επέμβαση, ως ένα νέο ισχυρό αντιπυκτικό, ώστε να αποτρέψουν πιθανή βρόμβωση, κάτι που όπως ανέφεραν τα δημοσιεύματα της εποχής πιθανώς να ήταν αυτό που έσωσε την ζωή του Προέδρου των ΗΠΑ.

Όταν έγινε γνωστό ότι χρησιμοποιήθηκε η βαρφαρίνη στην θεραπεία του Αϊζενχάουερ (σε συνδυασμό και με τα θετικά αποτελέσματα από μερικές μελέτες που βγήκαν εκείνη την χρονιά) μειώθηκαν αμέσως οι όποιες αμφιβολίες ασθενών και γιατρών για την χρήση της.

Αυτή ήταν ακόμη μια κομβική στιγμή στην ιστορία αυτού του φαρμάκου που όρισε την πορεία του μέχρι σήμερα.

Η βαρφαρίνη έγινε από τότε η μακροχρόνια θεραπεία επιλογής για την πρόληψη της πήξης του αίματος και την αποτροπή σχηματισμών θρόμφων μετά από καρδιακή προσβολή, εγκεφαλικό ή χειρουργική επέμβαση, καθώς και για άτομα με φραγμένες αρτηρίες, με τεχνητές καρδιακές βαλβίδες ή με ακανόνιστο καρδιακό παλμό γνωστό ως κολπική μαρμαρυγή.

Η ιστορία της βαρφαρίνης την κάνει να φαίνεται σαν ένα θαυματουργό φάρμακο, αλλά στην πραγματικότητα η χρήση της είναι προβληματική, καθότι χρειάζεται στενή παρακολούθηση από τον γιατρό για να αποτραπεί ενδεχόμενη αιμορραγία.
Αυτός ο κίνδυνος αιμορραγίας εμφανίζεται συχνά στο πιο πρώιμο στάδιο της θεραπείας, όταν ένας ασθενής τίθεται για πρώτη φορά σε θεραπεία με βαρφαρίνη.

Ακόμα και σήμερα όμως, μετά την ανακάλυψη σύγχρονων, πιο ασφαλών και πιο αποτελεσματικών αντιπυκτικών φαρμάκων, η βαρφαρινη χορηγειται κάθε χρόνο σε πάνω από 10εκ ασθενείς μόνο στις ΗΠΑ, με την παγκόσμια διάθεση να υπερβαίνει τα 100εκ ασθενών κάθε χρόνο, καταγράφοντας ένα ιστορικό ρεκόρ για ένα.. πρώην ποντικοφάρμακο που εγκρίθηκε ακριβώς πριν 70 χρόνια!

Σε αυτά τα 70 χρόνια, εκατοντάδες εκατομμύρια άνθρωποι πήραν βαρφαρίνη και προστατεύτηκαν από ενδεχόμενο θρόμβωσης και την πιθανότητα καρδιακής προσβολής ή εγκεφαλικού και άρα από πιθανό θάνατο.

Ελπίζω να απολαύσατε αυτό το #DrugTalk και να εκτιμήσατε το βάθος και το εύρος των γεγονότων που μπορούν να επηρεάσουν την πορεία ενός φαρμάκου από την έρευνα & ανακάλυψή του, μέχρι την χρήση του στην κλινική.
Χιλιάδες άνθρωποι, ερευνητές, επιστήμονες, αλλά και άνθρωποι της καθημερινότητας, χρειάζονται για να παίξουν τον ρόλο τους σε αυτή την πορεία, μέχρι να φτάσει στο μπουκαλάκι που έχουμε στο ράφι του σπιτιού μας. Κάθε φάρμακο κρύβει την δική του ιστορία από πίσω.

Στο επόμενο #DrugTalk θα σας εξιστορήσω μια άλλη απίστευτη ιστορία, ενός άλλου ένα φαρμάκου που στιγμάτισε την ζωή όλων μας.
Δεν θα σας πω ποιο είναι αυτό, αλλά θα κάνω μια νύξη με ένα poll:
Ποιο φάρμακο ανακαλύφθηκε με βάση ένα συστατικό που περιέχεται στον φλοιό της Ιτιάς;
🌳⚕️💊

ΥΓ1: Εάν σας άρεσε το παραπάνω θρεντ, και για όσους/όσες ενδιαφέρεστε, ξεκινώ ένα είδος ανοιχτού newsletter/blog όπου θα σχολιάζω σημαντικά επιστημονικά νέα ή θέματα γενικού ενδιαφέροντος που έχουν να κάνουν με φάρμακα και.. ουσίες👇
Πιστεύω θα έχει ενδιαφέρον - τα λέμε σύντομα και εκεί!
drugtalk.substack.com

ΥΓ2: Επίσης, όλα τα threads που αναρτώ στο Twitter είναι μαζεμένα εδώ, για όσους ενδιαφέρονται να ρίξουν μια ματιά σε προηγούμενα #DrugTalk ή σε παλαιότερα θρεντς 👇
typefully.com/N_Dietis