Hablemos de la proteína de espiga (S) del SARS-CoV-2. Es empleada por el virus para penetrar las células y de ahí replicase. Esta formada por 1297 aminoácidos y es posee un fragmento N-terminal extracelular, un dominio transmembrana y un segmento corto C-terminal intracelular. /1
La proteína S tiene una conformación metaestable, pre-fusión; al interaccionar con la célula, ocurre un rearreglo estructural que conduce a la fusión del virus con la membrana celular. La proteína está recubierta por oligosacáridos que le ayudan a burlar el sistema inmune. /2
Desde el inicio de la pandemia se pudo notar que la proteína S del SARS-CoV-2 expresada en pseudovirus control en el laboratorio, mostraban menor afinidad al receptor ACE2 (angiotensin-converting enzyme) en los estudios in vitro que lo observado en la infección. /3
Mutaciones puntuales en ciertos sitios mejoraban la afinidad al receptor en el modelo, lo que sugería que este virus podía mostrar "mutaciones preocupantes" que podrían incrementar su capacidad de infección, pero también explicaba la evolución de transmisión animal-humano. /4
El incremento de capacidad de infección se deriva de los cambios conformacionales de las variantes mutantes. Un cambio de un aminoácido por otro, en posiciones clave, tiene un efecto importante en incrementar la transmisión viral, aumentando el riesgo de propagación y contagio./5
Es probable que la mutación responsable de la inestabilidad del sitio furina que origina este incremento de transmisión haya ocurrido recientemente. Este fragmento no está presente en SARS-CoV-1, aunque si en MERS. /6
La experiencia de los desarrolladores de vacunas (como Moderna, Pfizer-BioNTech) les llevó a adicionar el aminoácido prolina en la proteína S o remover el sitio furina (Johnson&Johnson, Novavax), mejorando su capacidad de generar inmunidad ante las variantes. /7
Sin embargo, vacunas como Oxford-AstraZeneca usaron la proteína S original, al igual que Sinovac (virus inactivado), lo que las hace menos eficaces para generar inmunidad ante alguna de las distintas variantes actualmente en circulación. /8
La comprensión del rol de las mutaciones y cambios conformacionales en la proteína de espiga S es central para el diseño de nuevas vacunas, más efectivas ante las actuales y futuras variantes, mejorando su capacidad de generar inmunidad. /9
De igual forma, la comprensión de los mecanismos de fusión entre el virus y la membrana celular, mediados por la proteína de espiga, permitirá el diseño de antivirales, anticuerpos e inhibidores de fusión, que ayudarán (pronto) a combatir una pandemia que aun nos sigue retando.
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