Thread by @N_Dietis

Τον Μαϊο που πέρασε δημοσιεύσαμε μια μελέτη μας για τον κορωνοϊό, όπου με βιοπληροφορική ανάλυση καταλήξαμε σε μια λίστα γνωστών φαρμάκων για πιθανή δράση κατά της COVID19.
Στο αυτό το θρεντ θα εξηγήσω με απλά λόγια τι δείξαμε στη μελέτη κ γιατί.
1/25🧵

Ο όρος "επανατοποθέτηση φαρμάκων" (Drug Repurposing) έγινε πολύ της μόδας τα τελευταία χρόνια στην φαρμακολογία.
Ουσιαστικά είναι η εύρεση μιας *νέας* χρήσης για ένα ήδη γνωστό φάρμακο (δλδ ένα που χρησιμοποιούμε τώρα στην κλινική για κάποια άλλη άσχετη ασθένεια).
2/

Αν πχ ανακαλύψω ότι το φάρμακο Χ εκτός από καλό αντιπυρετικό, είναι και αποτελεσματικό φάρμακο κατά του σακχαρώδη διαβήτη, τότε αυτό το φάρμακο "επανατοποθετείται" (δλδ κατηγοριοποιείται) και ως αντιδιαβητικό, εκτός από αντιπυρετικό.
3/

Βεβαίως η επανατοποθέτηση φαρμάκων δεν είναι κάτι καινούργιο. Απλά μέχρι τώρα βασίζονταν σε τυχαία ευρήματα κ όχι σε προμελέτη.
Πχ. η σιλδεναφίλη, προορίζονταν για την υπέρταση ως αγγειοδιασταλτικό, αλλά τυχαία βρήκαμε ότι προκαλεί στήση στους άντρες = εγέννετο "Viagra".
4/

Θυμάστε την προσπάθεια που έγινε με την υδροξυχλωροκίνη ως θεραπεία, στην αρχή της πανδημίας..
Αυτή ήταν μια (αποτυχημένη) προσπάθεια *επανατοποθέτησης* της υδροξυχλωροκίνης - ένα φάρμακο που χρησιμοποιούμε στην ρευμ. αρθρίτιδα, κ το μελέτησαν ως αντιικό στην COVID19.
5/

Η τυπική διαδικασία ανακάλυψης ενός νέου φαρμάκου, απ'το μηδέν ("de novo drug discovery"), έχει πολλά μειονεκτήματα - κυρίως κόστος, χρόνος & ρίσκο αποτυχίας.
[Σημειώσεις από παρουσίασή μου στον Ιατρικό Σύλλογο Πάφου το 2017]
6/

Αντί για ανακάλυψη φαρμάκου απ'το μηδέν, η επανατοποθέτηση φαρμάκων προσφέρει πολλά πλεονεκτήματα, δύο εκ των οποίων (ο ΧΡΟΝΟΣ και η μείωση του ΡΙΣΚΟΥ) είναι πολύ ελκυστικά για μια πανδημία.
Δυστυχώς μέχρι σήμερα οι προσπάθειες δεν ήταν πλήρως επιτυχημένες..
7/

Αν το σκεφτείτε, έχουμε χιλιάδες γνωστά φάρμακα, είτε στην που χρησιμοποιούμε τώρα στην κλινική είτε παλαιότερα ανενεργά τα οποία μπορούμε να μελετήσουμε για τον κορωνοϊό.
Είναι όμως πολύ δύσκολο, έως ανέφικτο, να τα ελέγξεις ΟΛΑ αυτά τα φάρμακα σε τόσο σύντομο διάστημα..
8/

Χρειαζόμαστε έναν τρόπο ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗΣ μαζικής ανάλυσης όλων των γνώσεων που έχουμε για τα φάρμακα αυτά, που να σε βοηθάει να καταλήξεις σε μια λίστα φαρμάκων που θα έχουν την μεγαλύτερη πιθανότητα να είναι αποτελεσματικά, την οποία να μπορείς να μελετήσεις σε σύντομο διάστημα.
9/

Μια λύση μας την προσφέρει η επιστήμη της *βιοπληροφορικής*.
Μπορεί να μας αναλύσει μαζικά & ταχύτατα πολύ μεγάλο όγκο δεδομένων κ να μας βοηθήσει να βάλουμε μια τάξη (να φτιάξουμε δλδ μια λίστα - "shortlist") σε όλες αυτές τις πληροφορίες, για ιδιότητες που ψάχνουμε. 🙌🙏
10/

Πέρσι τον Μάρτιο του '20 λοιπόν, με πρωτοβουλία του Δρ Γιώργο Σπύρου, Δ/ντη Βιοπληροφορικής @NeuroGeneticsCy, στήσαμε μια ερευνητική ομάδα με 19 εξαιρετικούς επιστήμονες σε Κύπρο (ΙΝΚΓ, UCY, UNic) & Ελλάδα (DUTH) στα πεδία βιοπληροφορικής, ιολογίας & φαρμακολογίας.
11/

Βεβαίως το ίδιο έκαναν κ άλλοι ερευνητές διεθνώς, δεν είμασταν οι μόνοι.
Υπήρχε όμως ένα πρόβλημα. Δεν ξέραμε πολλά για τον ιό, αφού τα δεδομένα την άνοιξη του '20 ήταν πολύ λίγα.
Και όταν δεν ξέρεις καλά τον στόχο σου, πηγαίνεις λίγο στα τυφλά κ στην τύχη..
12/

Εδώ ήρθε η εφαρμογή μιας νέας μεθοδολογίας απ'την ομάδα του Δρ Σπύρου, την λεγόμενη "ενοποίηση πολυομικών δεδομένων βασισμένη σε δίκτυα" (network-based integration of multi-omic data) που μας επέτρεψε να χαρτογραφήσουμε χιλιάδες φάρμακα για πιθανή δράση ενάντια στην COVID19.
13/

Με απλά λόγια, αντί να προσπαθήσουμε να βρούμε ποια φάρμακα συνδέονται άμεσα/ευθέως με τον κορωνοϊό, είδαμε το πρόβλημα ως πιο σύνθετο, ως ένα δίκτυο με πολλαπλές συνδέσεις και επίπεδα.
Αυτό μας έδωσε πολλές πληροφορίες που δεν γνωρίζαμε ότι υπάρχουν.
14/

Χρησιμοποιήσαμε λοιπόν δεδομένα από ότι πηγές είχαμε. Από:
✅μελέτες σε ασθενείς με κορωνοϊό
✅μελέτες σε ανθρώπινα κύτταρα
✅βάσεις δεδομένων γονιδίων & πρωτεϊνών
✅βάσεις δεδομένων για ότι φάρμακα ξέρουμε
..και τα αναλύσαμε με την μέθοδο των ενοποιημένων δικτύων.
15/

..και αφού τα αναλύσαμε όλα αυτά με τη μέθοδο των δικτύων, καταλήξαμε σε μια βαθμολογημένη "λίστα" (shortlist) υποψήφιων φαρμάκων ενάντια στον κορωνοϊό.
[Οι εικόνες περιγράφουν τη μέθοδο όπως είναι δημοσιευμένη στη μελέτη - για τους μυημένους].
16/

Το αποτέλεσμα;
Από χιλιάδες φάρμακα που αναλύσαμε, βγάλαμε μια λίστα 65 φαρμάκων με την μεγαλύτερη πιθανότητα δράσης έναντι της COVID19, και μετά από εμπειρογνωμοσύνη καταλήξαμε σε μια λίστα 16 φαρμάκων με τα πιο ενδιαφέροντα για μελέτη.
17/

Από τον Μάρ μέχρι τον Σεπ '20 δούλευε η ομάδα για να καταλήξει στη λίστα αυτή. Καταθέσαμε τα αποτελέσματα μας προς δημοσίευση τον Οκτ '20.
Μέχρι τότε όμως, βγήκαν και κάποια δεδομένα απο κλινικές μελέτες για κάποια φάρμακα που βρίσκονταν στη λίστας μας, έναντι της COVID19!
18/

Όπως η ρεμντεσιβίρη, όπου τα δεδομένα της μελέτης ACTT βγήκαν τον Σεπ '20 και το φάρμακο πήρε έγκριση FDA για COVID19 τέλη Οκτ ΄20.
Στη βαθμολογία της λίστας μας (max 1 - min 0.68), η ρεμντεσιβίρη είχε σκορ 1.
19/
fda.gov/news-events/pr…

Ή όπως η δεξαμεθαζόνη, όπου τα δεδομένα της μελέτης RECOVERY βγήκαν τέλη Φεβ '20 και ο ΕΜΑ το πρόσθεσε στο πρωτόκολλο θεραπείας τον Σεπ '20. Στη βαθμολογία της μεθόδου μας (max 1 - min 0.68), η ρεμντεσιβίρη είχε σκορ 1.
20/
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32678530/

Η μελέτη μας δημοσιεύθηκε εν τέλη τώρα, τον Μαϊο '21. Στη λίστα που έχουμε υπάρχουν κ φάρμακα με καλή βαθμολογία, όπως η κυκλοσπορίνη (1), ατορβαστατίνη (1), ιματινίβη (0.95) για τα οποία υπάρχουν ήδη ενεργές μελέτες Φ3 από τις οποιες περιμένουμε σύντομα αποτελέσματα.. 🤞
21/

Στη λίστα που βγάλαμε υπάρχουν και υψηλά βαθμολογημένα φάρμακα που δεν έχουν ακόμη μελετηθεί σε κλινικές μελέτες, όπως το αντικαρκινικό βορινοστάτη (1), το αντιψυχωσικό ολανζαπίνη (1), το αντιγλυκαιμικό ροσιγλιταζόνη (1) κ.α.
Αυτά προσφέρονται ως μια καλή "μαγιά" για μελέτες.
22/

Τα παραπάνω δεν σημαίνουν ότι *κάθε* φάρμακο στη λίστα που δημοσιεύσαμε θα έχει σίγουρα δράση έναντι της COVID19.
Η βιοπληροφορική είναι ένα εργαλείο, ένας οδηγός. Σε βοηθάει να εστιάσεις την προσοχή σου από χιλιάδες φάρμακα σε λίγα, για να μην ψάχνεις ψύλλους στα άχυρα..
23/

Το ποια από τα φάρμακα που δημοσιεύσαμε στην λίστα αυτή της μελέτης θα έχουν ΟΝΤΩΣ δράση έναντι της COVID19 και ποια όχι, θα το δείξει η πειραματική φαρμακολογία και οι κλινικές μελέτες.
Γι'αυτό είπα πριν ότι προσφέρεται ως μια καλή "μαγιά" για μελλοντικές μελέτες.
24/

Η δημοσίευσή μας δείχνει ποια είναι η δυνατότητα σύνθεσης και ενσωμάτωσης πολλών πληφοροριών προσφέροντας μια καλύτερη ενημερωμένη πρόβλεψη & κατάταξη σχετικά με το ποια φάρμακα αξίζουν να εισέλθουν σε πειραματικές/κλινικές δοκιμές το επόμενο διάστημα.
25/

Την δημοσίευση της μελέτης μπορείτε να τη βρείτε εδώ:
academic.oup.com/bib/advance-ar…
Το tweet του @UCYOfficial και δελτίο τύπου για την μελέτη μπορείτε να βρείτε εδώ:

S1/

Κλείνοντας, ένα ευχαριστώ σε ΟΛΑ τα μέλη της ομάδας μας, κάποια από τα οποία βρίσκονται και εδώ στον τουϊτοχώρο.
Please support them 🙏👏
@KyprianouTheo @andreak93 @margaritaz_cy @LoizidouElena