Thread by @C_A_G0101

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COVID, lymphocytes T et "cellules mémoires".
Des mots-clés souvent mis en avant pour nier l'intérêt des rappels vaccinaux...
C'est peut-être oublier un peu vite l'origine de la protection immunitaire, y compris contre les formes sévères...

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On commence avec les "cellules mémoires".
Souvent présentées comme une "armure éternelle" parée à toute épreuve, acquise une fois pour toute...
Pas tout à fait !

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D'abord, parlons quantité !
Quand notre système immunitaire est stimulé par l'exposition à un antigène (cible), tout commence par la reconnaissance spécifique de cet antigène.
Les lymphocytes T et lymphocytes B disposent de récepteurs dédiés à cette tâche...

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TCR (pour les Ly T), BCR (pour les Ly B), il s'agit de récepteurs exprimés à la surface des lymphocytes ; dotés d'une variabilité+++, ce qui assure une capacité de reconnaissance la plus diverse possible.

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Quand ces récepteurs reconnaissent un antigène (avec en parallèle des signaux de co-stimulation), le lymphocyte porteur entre en activation/prolifération.
On parle de phase "d'expansion clonale" et "différenciation"...

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Pour faire simple, durant cette phase, les lymphocytes capables de reconnaître l'intrus se multiplient = ↗️ la force de frappe.
Par ailleurs, ils se scindent en 2 grands lignages =
A) cellules effectrices
B) cellules mémoires

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Les cellules effectrices sont les cellules support de la réponse immunitaire active durant l'infection.
Chez les lymphocytes B, ce sont par exemple des cellules qui vont maturer jusqu'au stade de plasmocyte et produire des anticorps...

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Chez les lymphocytes T, ce sont par exemple les Ly T CD8+ cytotoxiques, capables de venir au contact des cellules infectées et provoquer leur mort par activation de l'apoptose...

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Une fois la stimulation éteinte (infection résolue, vaccination passée), ce pool de cellules effectrices va ↘️↘️↘️. On parle alors de "phase de contraction".
C'est un rétrocontrôle physiologique qui vise à éviter une activation perpétuelle de notre immunité.

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En règle générale, le pool de cellules mémoires qui persiste à la fin de la phase de contraction, est ~5% du pool de cellules effectrices induites lors de la phase d'expansion clonale (puis <1% en quelques mois).
Source : Janeway, 9è Ed. (ISBN : 978-0-815-34550-3)

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Ce phénomène de contraction peut compromettre la protection conférée par ces cellules mémoires par simple perte de leur diversité !
En passant de 100% à <1%, on perd mécaniquement la représentation de bcp de clones lymphocytaires = ↘️↘️↘️ les cibles reconnues sur le virus

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Parlons ensuite de temps !
Chez un individu dit "naïf" (du point de vue immunitaire 😅), la 1ère rencontre avec l'antigène ne va se traduire en une réponse spécifique des Ly T et Ly B, qu'après plusieurs jours voire semaines...

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Pour les lymphocytes T, entre la détection de l'antigène, l'activation lymphocytaire, la prolifération (expansion clonale), et la différenciation (cellules effectrices/cellules mémoires), il faut compter 7 à 15 jours
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

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Pour les lymphocytes B, le même processus se met en place, avec en plus une phase de diversification+++ (recombinaisons chromosomiques, hypermutations somatiques).
Il faut compter 10 à 15 jours (20 à 30 pour la réponse maximale).
sciencedirect.com/science/articl…

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Après infection ou vaccination, l'individu n'est plus "naïf", et dispose de cellules mémoires dont le délai de réponse est raccourci.
Cependant, il ne faut pas croire que "mémoire" = "instantané" !
On repart de <5 voire <0,5% de cellules rescapées de la "contraction" 🤷‍♂️

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Pour les Ly T, cette réponse mémoire ne DÉBUTE pas avant 3 jours post ré-exposition à l'antigène !
Il faut d'abord que les cellules mémoires le détecte, puis qu'elles s'activent, puis qu'elles prolifèrent, puis se différencient à nouveau, migrent...
journals.plos.org/plospathogens/…

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Pour les Ly B, le même cheminement doit se mettre en place, et conduit à une réponse humorale (production d'anticorps spécifiques), non plus en 10-20j, mais 4-7 jours
sciencedirect.com/science/articl…

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On arrive là, à une autre limitation des cellules mémoires.
Certes, le délai de réponse est raccourci par rapport à une réponse primaire chez l'individu "naïf", mais est-ce assez rapide pour assurer une protection CLINIQUE contre la MALADIE ?

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S'il suffisait de détecter une réponse immunitaire pour conclure à une protection CLINIQUE, alors les essais cliniques pourraient s'arrêter en phase 2 🤷‍♂️
Mais non, une phase 3 est nécessaire pour vérifier si l'immunogénicité se traduit bien en protection...

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Pourquoi la corrélation n'est pas garantie ?
Tout simplement parce qu'il faut que la réponse immunitaire soit notamment suffisante :
A) en intensité
B) en rapidité
Et c'est là que ça coince avec les cellules mémoires...

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Pour comprendre pourquoi il est risqué de se reposer sur les seules cellules mémoires et abandonner les rappels vaccinaux, il suffit de mettre en regard leur délai de réponse et les délais critiques requis pour l'efficacité des anticorps monoclonaux et antiviraux...

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Pour ces 2 classes thérapeutiques, la protection contre les hospitalisations/décès n'est observée que si leur administration survient <5 jours après l'apparition des premiers symptômes (donc le plus souvent <7 jours après l'infection)...

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Certes les cellules mémoires vont répondre plus vite que des cellules naïves, mais est-ce assez vite et assez fort pour "régénérer" le pool de cellules effectrices en <5-7 jours après l'infection, et avant que l'invasion virale n'ait eu lieu ???

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On passe plus spécifiquement aux lymphocytes T et à leur mode d'action.
Cette vidéo publiée récemment, montre l'action d'un lymphocyte T CD8+ cytotoxique sur une cellule cancéreuse (le principe est le même que pour une cellule infectée)...

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Ce qu'on voit sur la vidéo est "joliment" appelé le "baiser de la mort".
C'est un contact hautement régulé et polarisé entre un Ly T "tueur" et une cellule cible

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Ce "baiser" conduit à la libération focalisée de granules cytotoxiques, largués sur la cellule cible. Ils contiennent notamment :
Fas-L = ligand du CD95 ("récepteur de mort")
Perforine = perfore la membrane cellulaire
Granzyme/Granulysine = inducteurs d'apoptose

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Ce largage provoque :
A) la perforation de la cellule cible (peut favoriser la libération de son contenu dans le milieu)
B) l'activation de sa mort "programmée" (apoptose) en quelques heures après le contact avec le Ly T CD8+

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Cette cytotoxicité est hautement régulée et nécessite AVANT TOUT que le Ly T CD8+ reconnaisse un antigène étranger à la surface de la cellule qu'il va détruire !
Ce garde-fou est indispensable pour nous protéger du pouvoir destructeur++ de ces Ly T CD8+

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Et c'est précisément ce point qui pose problème dans l'idée qu'on puisse s'appuyer sur les seuls lymphocytes T pour maintenir notre protection quand nos anticorps neutralisants ↘️↘️↘️...

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Si nous ne maintenons pas nos anticorps neutralisants au plus haut, nous perdons la faculté de bloquer l'invasion virale en cas d'infection. Je vous renvoie au début du thread à propos des délais de réponse des cellules naïves et mémoires...

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A titre de comparaison, le cycle de réplication virale ne prend que ~10h pour passer de l'entrée de 1 virion à l'explosion de la cellule infectée et libération de milliers de virions.
You do the maths... 🤷‍♂️
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

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Ainsi, en laissant le taux d'anticorps neutralisants ↘️↘️↘️, on ↗️ notre dépendance aux Ly T, tout en ↗️ l'invasion virale (par ↗️ du temps de réplication libre, et ↘️ du frein à la propagation via neutralisation des virions)...

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Quand les lymphocytes T effecteurs entrent alors en action (après le délai incompressible évoqué plus haut), ils vont donc entamer leur travail de cytotoxicité sur pool très important de cellules infectées...

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Ainsi, ce "baiser de la mort" tourne à la véritable orgie avec 2 conséquences néfastes :
A) ↗️ du risque de réponse inflammatoire (accumulation+++ de débris cellulaires)
B) destruction tissulaire = perte de fonction
Si ça survient dans les poumons = "Aïe caramba" 🤷‍♂️

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Au-delà de ces considérations théoriques, on doit aussi revenir aux constats en vie réelle !
Et là, il n'y a plus bcp de doutes sur le rôle plus que secondaire des lymphocytes T CD8+ et des cellules mémoires pour assurer une protection durable...

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Depuis les toutes premières études immunologiques et cliniques sur la vaccination anti-COVID, l'efficacité vaccinale (= la protection clinique) a été corrélée au seul taux d'anticorps neutralisants (inclus dans les anticorps anti-Spike)
Exemples :...

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Mais ça ne s'arrête pas là !
L'efficacité vaccinale contre tous les niveaux cliniques (infection/transmission/symptômes/sévérité/décès) a été modélisée sur la seule base du taux d'anticorps neutralisants...
Et surtout, avec une adéquation+++ aux données en vie réelle 🤷‍♂️

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Un exemple marquant avec les modélisations de l'Imperial College de Londres (ICL) publiées en décembre 2021, au début de la vague Omicron, et qui concordent presque au % près avec les données en vie-réelle documentées par le UKHSA :

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Toujours dans le contexte d'Omicron, cette fois en 🇿🇦, quand un modèle 100% dépendant du taux d'anticorps neutralisant a également anticipé au % près, l'efficacité vaccinale observée en vie réelle !
Cf. thread cité dans le tweet "1/9" ci-dessous

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L'adéquation+++ entre modèles 100% basés sur anticorps VERSUS données de vie réelle, suggère que anticorps = seul corrélat de protection.
Sinon, on observerait une dérive entre modèle/réel, d'autant plus grande que les autres corrélats de protection pèsent lourd

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Autres constats qui suggèrent qu'on ne peut compter sur les seuls Ly T/cellules mémoires sans maintenir nos capacités de neutralisation via les rappels vaccinaux :
la ↘️ de protection constatée à l'échelle populationnelle...

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Les données récentes de l'UKHSA à propos des D2 et D3 face à Omicron, montrent une ↘️ significative de protection (bcp plus rapide contre les formes symptomatiques "simples" que contre les formes sévères)

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Je rappelle au passage pourquoi la ↘️ de protection est bcp plus lente face aux formes sévères que face aux formes symptomatiques "simples", cf. thread ci-dessous :

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Si les Ly T/cellules mémoires suffisaient, alors pourquoi voyons-nous une ↘️ de protection parallèle à la ↘️ des capacités de neutralisation au fil du temps ? 🤷‍♂️
Tous ces individus sont pourtant pourvus de Ly T et de cellules mémoires (y compris à longue durée de vie)

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Ce constat est même devenu une évidence pour des scientifiques qui plaçaient de grands espoirs dans le rôle de ces Ly T / cellules mémoires, notamment avec les résultats obtenus avec les 4èmes doses

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Ils ont bien dû admettre que tout pointe vers un rôle critique/crucial des anticorps neutralisants, quand les D4 ont permis de ↘️ x3 à x4 le risque de formes sévères/décès par rapport aux D3 datant de >4 mois 🤷‍♂️

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Désolé pour la longueur du thread, mais je suis toujours particulièrement agacé quand on confond "immunogénicité" et "efficacité/protection" ; quand on résume l'immunologie à une version schématique simpliste d'un livre à visée pédagogique...

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Et quand on confond un statut "vacciné/non-vacciné" ou "immunisé/non-immunisé", à un niveau de protection qui dépend en fait de l'intensité/rapidité/avidité/spécificité... de la réponse immunitaire.
Ça évite de sortir des âneries comme cet article ⬇️

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Cette étude récente vient encore s'ajouter à la liste des arguments suggérant que les lymphocytes T n'offrent que peu ou pas de protection face à SARS-CoV-2.
SARS-CoV-2 dispose d'un mécanisme hautement redondant pour échapper aux Ly T CD8+ :