As causas do Transtorno do Espectro do Autismo são múltiplas, incluindo a genética, o meio-ambiente e a interação entre estes dois fatores. Segue um Fio 🧵💊🧬
A Genética, através da análise da sequência de nosso no DNA, conseguiu identificar nos últimos 20 anos alterações que geram vulnerabilidade ao Autismo em cerca de 40% dos casos, por alterações em mais de 500 genes.
Estas alterações já identificáveis por exames genéticos , são ou por variantes que alteram a sequência interna de bases nitrogenadas destes genes ou por deleções /duplicações alterando a dosagem de dúzias de genes ao mesmo tempo.
Apesar destas variantes estarem presentes em menos da metade dos casos de TEA, é importante tentar detectá-las através dos testes genéticos, até porque são de grande impacto, em especial quando ocorrem por acidente genético (“de novo) na formação do embrião.
Mas os estudos de herdabilidade do Autismo sugerem componente genético bem maior do que os 40% já identificáveis, em torno de 90% dos casos.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28973605/
Aonde está o resto do componente genético??
Parte desta herdabilidade deve estar escondida em milhares de variantes comuns de nosso genoma, muitas delas em regiões que não são responsáveis pela produção de genes, mas agem de forma aditiva alterando vias metabólicas que conferem vulnerabilidade genética.
Quando o conjunto destas variabilidades, herdadas de pai e mãe, são somadas a impactos ambientais, e ultrapassam um limiar, a pessoa então apresenta os sinais do TEA. Mulheres tem limiar maior para serem afetadas do que homens, e por isso temos 4 homens para cada mulher com TEA.
Com o barateamento do Sequenciamento do Genoma estas variantes estão sendo identificadas neste momento, através de estudos que comparam genomas de dezenas de milhares de Autistas com o genoma de dezenas de milhares de pessoas típicas.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36368308/
A outra parte desta herdabilidade perdida deve estar fora das sequências do Genoma, e por isto não será identificada pelos estudos de DNA. As marcas epigenéticas começam a ser desvendadas agora, porque a tecnologia de detecção das regiões metiladas do Genoma avançou e barateou.
E então estudos como este do Johns Hopkins vão se tornar cada vez mais frequentes, com número amostral maior e mais precisos. Até que um dia entenderemos melhor as causas desta condição que tem alta prevalência, e é um grande mistério ainda nos dias de hoje.
A maioria das pessoas que tem Autismo terão a combinação de alguns, ou até a somatória destes três componentes; raras variantes genéticas de grande impacto, frequentes variantes genéticas de pequeno impacto e alterações epigenéticas. E uma pitada final do meio-ambiente....
Finalmente, não deixa de ser cômico apesar de ser ao mesmo tempo trágico, que há décadas atrás a “mulher geladeira” era culpada pelos filhos autistas e hoje uma linha importante de pesquisa é justamente investigar as marcas epigenéticas no esperma....
Esqueci de acrescentar na conta da “herdabilidade perdida” alterações genéticas somáticas, que ocorrem depois da fecundação durante as divisões do embrião, e que por definição estão presentes apenas em algumas células do corpo (mosaicismo somático).
Alterações somáticas podem ser detectadas em células do sangue ou saliva em baixa frequência (em conjunto com sequências normais do DNA destes tecidos), porém para isso há necessidade de sequenciamento com qualidade diferenciada daquele feito em rotina (cobertura superior a 200X)
Portanto, o mosaicismo somático normalmente não é detectado em exames de DNA rotineiros feito no sangue ou saliva, contribuindo para a “herdabilidade perdida”.
Quando as alterações genéticas em mosaicismo somático só estão presentes nas células do sistema nervoso central, claro que não são detectadas por análise de DNA feitas no sangue, contribuindo mais uma vez para a “herdabilidade perdida”.
Análise de DNA em tecidos cerebrais post-mortem de mais de uma centena de Autistas já vem sendo realizadas, com amostras provenientes de vários repositórios, principalmente do Autism BrainNet, da Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI).
autismbrainnet.org/overview/
mas também com amostras de outros repositórios como "the Mount Sinai NIH Brain and Tissue Repository", "the University of Pennsylvania Alzheimer's Disease Core Center", "the University of Pittsburgh NeuroBioBank and Brain and Tissue Repositories", "the Harvard Brain Bank" e mais.
"the Stanley Medical Research Institute" e "the NIMH Human Brain Collection Core". E artigos científicos com análises genéticas nestas amostras começam a ser publicados, como estes abaixo 👇
Estima-se que cerca de 3-5% dos casos de Autismo sejam causados por alterações genéticas somáticas, uma porcentagem nada desprezível (mesmo que certamente sub-estimada), que vai na conta da "Herdabilidade perdida"!
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