Chegou a hora: COVID-19 e o SISTEMA NERVOSO!

Vamos de fio instrutivo comentando o que sabemos e, principalmente, 2 grandes achados dessa semana?

Que as sinapses comecem! ūü߆ūüß∂
A COVID-19 sempre chamou muito a atenção pelos aspectos respiratórios, naturalmente. A pneumonia e a síndrome respiratória severa que pode ser desencadeada pela infecção, bem como os problemas vasculares associados ao novo coronavírus foram alvo de muita investigação
Uma revis√£o da literatura cient√≠fica publicada em Junho de 2020 na Annals of Neurology aponta que cerca de metade dos pacientes hospitalizados apresentam manifesta√ß√Ķes neurol√≥gicas de COVID-19.

onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.10…
Essas altera√ß√Ķes incluem dor de cabe√ßa, tontura, diminui√ß√£o do estado de alerta, dificuldade de concentra√ß√£o, dist√ļrbios do olfato e paladar, convuls√Ķes, derrames, fraqueza e dores musculares.
Os pesquisadores envolvidos comentaram, em reportagem, que √© relevante os prof. de sa√ļde estarem atentos a manifesta√ß√Ķes precoces (anteriores √†s respirat√≥rias) da COVID-19 envolvendo o sistema nervoso (SN). technologynetworks.com/neuroscience/n‚Ķ
Nessa revis√£o, eles comentaram que a infec√ß√£o teria potencial de invadir amplamente o SN, incluindo o c√©rebro, a medula espinhal e os nervos, bem como os m√ļsculos. Inicialmente, se pensava na falta de oxigena√ß√£o e na disfun√ß√£o vascular, mas hoje vemos que √© mais profundo ainda
Hoje, sabemos que o v√≠rus √© capaz de causar infec√ß√£o direta do c√©rebro e das meninges, que revestem o c√©rebro como um tecido de prote√ß√£o e outras tantas fun√ß√Ķes. Tamb√©m, a rea√ß√£o do sistema imunol√≥gico √† infec√ß√£o pode causar inflama√ß√£o que pode danificar o c√©rebro e os nervos.
Observando infec√ß√Ķes passadas, como a pandemia da SARS (2002) e da MERS (2012), a experi√™ncia com as complica√ß√Ķes neurol√≥gicas delas nos daria uma base para considerar as complica√ß√Ķes neurol√≥gicas relatadas e potenciais com SARS‚ÄźCoV‚Äź2 e COVID‚Äź19

onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.10…
No caso da MERS e da SARS, as complica√ß√Ķes neurol√≥gicas mais s√©rias foram felizmente extremamente raras. Os casos sugerem uma incid√™ncia m√≠nima de ~1:200 casos (MERS) e 1: 1.000 casos (SARS). POR√ČM, o n¬ļ total de casos confirmados de MERS e SARS juntos √© de apenas ~10.500 casos.
Para a COVID-19 então... bem. Sempre me dá uma tristeza imensa lembrar quantos casos confirmados temos até então, sem perspectiva de controle a curto prazo em vários lugares, Brasil inclusive.

Voltemos para o cérebro
Como a COVID-19 tem um n√ļmero de casos muito significativo e elevado comparado as antecessoras SARS e MERS, as manifesta√ß√Ķes neurol√≥gicas provavelmente tamb√©m seriam amplas e diversas.
Para MERS e SARS, podemos diferenciar as implica√ß√Ķes neurol√≥gicas em 3 ramos:

(1) as consequências neurológicas das doenças pulmonares e no restante do corpo associadas a COVID-19, incluindo encefalopatia e acidente vascular cerebral;
(2) invasão direta do sistema nervoso central (SNC) por vírus, incluindo encefalite;

(3) complica√ß√Ķes p√≥s-infecciosas e potencialmente mediadas pelo sist. imunol√≥gico, incluindo a s√≠ndrome de Guillain-Barre (GBS) e suas variantes e encefalomielite disseminada aguda (ADEM).
Aqui nessa revisão, os autores explicam super bem cada um dos três itens acima descritos. Pretendo fazer um fio para cada um deles durante a semana :)

Por hora, coloco a figura adaptada para o português (minha tradução) da revisão: onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.10…
Num outro estudo que acompanhou 60 pacientes recuperados de COVID-19, +- 39 anos, +-55% homens e +-45% mulheres, observaram que altera√ß√Ķes neurol√≥gicas foram observadas em 55% dos pacientes que tiveram COVID-19. thelancet.com/journals/eclin‚Ķ
Volumes maiores foram observados nesses pacientes em regi√Ķes importantes para o processamento de cheiros, a forma√ß√£o de mem√≥rias, entre outras regi√Ķes.
Esse achado √© important√≠ssimo: essas altera√ß√Ķes na estrutura e fun√ß√£o do c√©rebro est√£o presentes nos est√°gios de RECUPERA√á√ÉO da COVID-19, sugerindo as consequ√™ncias de longo prazo da infec√ß√£o pelo SARS-CoV-2.
√Č importante investigar a rela√ß√£o entre as √°reas afetadas do c√©rebro e a distribui√ß√£o de ACE-2, respons√°vel pela infec√ß√£o do novo coronav√≠rus. Sabemos que ele entra na c√©lula hospedeira ligando-se ao ACE-2 via glicoprote√≠na Spike (S).
A maior express√£o de ACE2 pode trazer altera√ß√Ķes mais graves. A distribui√ß√£o de ACE2 n√£o √© igual no c√©rebro e foi mais frequentemente presente na subst√Ęncia nigra, seguida pela medula espinhal, hipocampo, g√Ęnglios da base, sistema l√≠mbico e c√≥rtex frontal

biorxiv.org/content/10.110…
Dessa forma, chegamos aos achados da semana. O primeiro deles, muito bem explicado pela @luizacaires3 no fio abaixo, mostrando que o novo coronav√≠rus pode sim infectar diretamente os neur√īnios do nosso sist. nervoso
Não vou me prolongar muito, porque realmente vale muito a pena ler o fio da @luizacaires3 pra entender os achados gerais. Como mencionei anteriormente, ainda não era DE FATO sabido se o vírus tinha essa capacidade de infecção direta no SN. Era hipotetizado, mas não confirmado
E esse trabalho mostrou de uma forma bem interessante essa capacidade e, principalmente, as consequências dessa infecção, utilizando 3 abordagens: análise de tecidos de quem teve COVID-19 e veio a óbito, usando modelos animais, e usando abordagem in vitro

biorxiv.org/content/10.110…
No caso da abordagem in vitro, foi utilizado organóides do cérebro. Para entender melhor o que são organóides, recomendo não só ler o texto em anexo, como seguir o neurocientista @stevensrehen aqui no twitter, que vem desenvolvendo um lindo trabalho sobre

cientistasdescobriramque.com/2017/05/16/org…
Muito que resumidamente, organóides são células tronco que se auto-organizam num meio (pode ser uma placa de cultura, ou outro mecanismo), assumindo uma organização bem parecida com o que vemos num tecido humano original, por ex.
Com os organ√≥ides do c√©rebro humano, os pesquisadores viram evid√™ncias claras de infec√ß√£o com o companhamento altera√ß√Ķes no funcionamento dos neur√īnios infectados e vizinhos.
Essa infecção neuronal pode ser prevenida tanto pelo bloqueio de ACE2 com anticorpos ou pela administração de líquido cefalorraquidiano de um paciente COVID19.
Com os modelos animais, usando camundongos com superexpressão de ACE2 humano (ou seja, com muito mais ACE2 que o "normal"), os pesquisadores mostraram que a neuroinvasão pelo SARS-CoV-2, mas NÃO a infecção respiratória, está associada à mortalidade. Isso é surpreendente
E por fim, analisando os tecidos de pessoas que vieram a √≥bito por COVID-19, foi detectado a presen√ßa de SARS-CoV-2 nos neur√īnios do c√≥rtex, e se observou a presen√ßa de c√©lulas do sistema imunol√≥gico no local, ainda que n√£o muito. A infec√ß√£o DIRETA √© muito surpreendente.
Nessa figura do artigo, traduzida por mim, resume-se as principais hipóteses dessa neuroinvasão. Embora ainda não se possa relacionar como causa-consequência, de fato, essa alteração nos vasos pode estar relacionada com esses eventos.
A barreira hemato-encefálica é um conjunto de estruturas e células que administra o que entra no nosso sistema nervoso em relação ao resto do corpo. E esse controle é relevante, porque nem tudo que está no corpo deve entrar no Sistema Nervoso.
Podemos visualiza-la como realmente uma alf√Ęndega que vai olhar tudo que est√° circulando e permitir a entrada do que √© interessante ("permitido") pro sistema nervoso, e barrar aquilo que √© estranho, que pode ser danoso ou n√£o deveria estar ali.
Agora imaginem que essa alf√Ęndega sofre um ataque, fazendo com que todo seu funcionamento de controle fique comprometido. Coisas que n√£o deveriam entrar come√ßam a entrar e isso gera uma altera√ß√£o no funcionamento das c√©lulas, que s√£o dependentes do bom funcionamento do ambiente
Se eu alterar o ambiente que um neur√īnio est√°, eu altero a fun√ß√£o dele. Ent√£o quando os autores mostram que a barreira hematoencef√°lica est√° com problemas, devemos entender que esse mecanismo n√£o est√° funcionando adequadamente, e isso pode piorar e muito a gravidade da situa√ß√£o
E por fim, temos o estudo brasileiro, SUPER relevante do @stevensrehen e colaboradores! Quero destacar, antes de coment√°-lo, a relev√Ęncia e inser√ß√£o da ci√™ncia e da neuroci√™ncia brasileira, e que deve ser estimulada, apoiada e divulgada! ūüáßūüá∑ūü߆
Os pesquisadores realizaram a autopsia de uma crian√ßa de 1 ano que teve COVID-19. Al√©m de pneumonite, meningite e danos a m√ļltiplos √≥rg√£os relacionados √† trombose e altera√ß√Ķes nos vasos, uma encefalopatia pr√©via pode ter contribu√≠do para danos cerebrais adicionais.
O SARS-CoV-2 também foi capaz de infectar o plexo coróide, uma região importante para a formação do líquido céfaloraquidiano que envolve o sist. nervoso, os ventrículos (por onde esse líquido circula) e o córtex cerebral.
Essas implica√ß√Ķes s√£o diversas e podem ter rela√ß√£o com a express√£o de ACE2 nesses tecidos, que podem favorecer a infec√ß√£o pelo novo coronav√≠rus. Tamb√©m podem estar relacionadas com a hip√≥xia, com a pneumonite e as convuls√Ķes tamb√©m observadas.
Altera√ß√Ķes em outras c√©lulas do sistema nervoso, como as c√©lulas da glia, que tem uma fun√ß√£o IMPORTANT√ćSSIMA no bom funcionamento dos neur√īnios em m√ļltiplos aspectos, foram observadas, de forma significativa e inesperada.
Todos esses achados apontam pro mesmo lado: o sistema nervoso é alvo de infecção direta pelo novo coronavírus, isso pode estar relacionado mais diretamente do que imaginávamos com a mortalidade dos pacientes, mas como ele entra? Ainda está em debate
As quantidades de ACE2 s√£o bastante presentes no plexo cor√≥ide do sistema nervoso, por exemplo, onde se observou v√°rias altera√ß√Ķes no estudo brasileiro. Sendo assim, daqui a pouco, o plexo cor√≥ide pode ser uma das vias de entrada para o SARS-CoV-2 no sistema nervoso, n√£o √©?
Ainda, sabemos que o SARS-CoV-2 causa anosmia, uma altera√ß√£o importante na sensa√ß√£o e percep√ß√£o de cheiros e odores. Sabemos que existem neur√īnios presentes nessas regi√Ķes nasais e que poderiam tamb√©m ser uma porta de entrada para o v√≠rus

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…
No estudo acima citado, v√°rias rotas de entrada s√£o citadas: via neur√īnios olfat√≥rios, via outros nervos perif√©ricos como vago, trig√™mio, via corrente sangu√≠nea ou via l√≠quido c√©falo-raquidiano, entrando no Sist. Nervoso. S√£o v√°rias hipoteses atualmente sendo estudadas!
Acho que me prolonguei demais no fio, mas eu queria fazer uma retrospectiva desses principais estudos para a gente entender melhor a construção da ciência. Ela é colaborativa e, artigo por artigo, vamos construindo melhor a percepção da nossa realidade
Por tanto, APOIEM a ciência brasileira. APOIEM os cientistas, os pesquisadores, os alunos de pós-graduação, de iniciação científica, pois eles FAZEM a nossa ciência caminhar em direção ao progresso.

A ciência é a nossa principal ferramenta para lidar e entender nosso meio!
Estudo do @stevensrehen e colaboradores mencionado acima: preprints.org/manuscript/202…
ATUALIZA√á√ÉO: Mais uma grande publica√ß√£o do grupo do @stevensrehen aumentando um pouco mais nosso conhecimento sobre a COVID-19 e o Sist. Nervoso: a infec√ß√£o pelo SARS-CoV-2 √© muito mais significativa no plexo cor√≥ide do que nos neur√īnios!

biorxiv.org/content/10.110…
O que isso significa, em termos gerais? que a infec√ß√£o no plexo cor√≥ide, associada aos danos nessa estrutura e na barreira hematoencef√°lica (ver tweets anteriores pra entender um pouquinho da relev√Ęncia dessas estruturas) t√° muito relacionado com a inflama√ß√£o no c√©rebro jovem*
*Cérebro jovem = foi estudado a partir da autópsia de uma criança que teve COVID-19.

Aqui, novamente o artigo traz a suscetibilidade do plexo coróide a essa infecção, justamente pela alta presenca de receptor ACE2 em relação a outras localidades
Nessa investigação, os autores desenvolveram os organóides (conforme mencionado nos tweets anteriores) e expuseram ao SARS-CoV-2 e, parecido com o tecido humano, o RNA viral foi encontrado nesses organóides.
O curioso √© que essas part√≠culas virais n√£o eram infectantes, ou seja, os neur√īnios desse organ√≥ide foram INCAPAZES de produzir novas v√≠rus infecciosos. Ent√£o, o que est√° por tr√°s de todo o dano que estamos observando no Sist. Nervoso? Muito provavelmente a disfun√ß√£o da barreira!
Como mencionei a Barreira Hematoencefálica é muito relevante pra controlar o que entra e sai do Sist. Nervoso. De forma paralela, o plexo coróide também tem papel importante, produzindo e controlando o fluxo do líquido cefaloraquidiano (LCR), que permeia todo o sist. Nervoso
E que, como vimos, pode ser uma das vias de entrada para o novo coronav√≠rus nesse sistema, al√©m de outras possibilidades (e tantas outras import√Ęncias dessa estrutura).
O plexo cor√≥ide √© um local relevante pra entrada no sist. nervoso, como j√° demonstrado em outras infec√ß√Ķes, como pelo Zika v√≠rus, e √© proposto para outras infec√ß√Ķes, como lentiv√≠rus, enterov√≠rus e at√© mesmo reservat√≥rio para HIV. journals.plos.org/plospathogens/‚Ķ.
Dessa forma, hipotetiza-se que a infec√ß√£o no plexo cor√≥ide possa induzir uma resposta do sist. imunol√≥gico com a produ√ß√£o de mol√©culas inflamat√≥rias e consequentes altera√ß√Ķes na permeabilidade da barreira sangue-LCR (controlada pelo plexo cor√≥ide) para o Sist. Nervoso
Ainda, os autores concluem que a presen√ßa de SARS-CoV-2 √© aumentada em c√©lulas do plexo cor√≥ide, esparsas em nos ventr√≠culos laterais e no c√≥rtex e indetect√°vel em outras regi√Ķes do c√©rebro.
Esses dados sugerem que as manifesta√ß√Ķes neurol√≥gicas descritas s√£o provavelmente devidas a efeitos colaterais de uma resposta imunol√≥gica sist√™mica ao v√≠rus que, pelo afrouxamento das barreiras (hematoencef√°lica, sangue-LCR), acabam entrando no Sist. Nervoso, agravando o quadro
Esses sintomas são mais graves em pacientes com inflamação mais severa no corpo, devido a infecção pelo SARS-CoV-2, sugerindo que esse aumento da resposta inflamatória no corpo causa comprometimento no Sist. Nervoso.

O corpo trabalha e responde junto, não é?

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