Thread by @mellziland

Como prometido: Vacinas de RNA Mensageiro!

Que estratégia é essa, o que sabemos sobre e o quão promissoras são?

Senta que a maquinaria tá toda pronta pra tu traduzir esse fio cheio de informação!

Vacinas salvam pessoas há muitos anos, e graças a ampla cobertura vacinal, vírus são erradicados (ex.: varíola), bem como a incidência de outras doenças virais reduziu ao longo do mundo (apesar de estarem aumentando, por estarmos nos vacinando menos...)

who.int/news-room/fact…

Existem abordagens convencionais para a confecção de vacinas, como organismos vivos atenuados e inativados e vacinas de "partes" de componentes do organismo, fornecendo proteção duradoura contra uma variedade de doenças perigosas para nós

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

Mas ainda temos um grande desafio pela frente, aqueles patógenos que "escapam" da resposta do nosso sistema imune adaptativo (resposta de anticorpos e de células específicas, "adaptadas" para reconhecer e neutralizar o organismo invasor)

linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S…

Além de sempre buscar também a questão da produção em larga escala e desenvolvimento rápido, outras doenças infecciosas, essa estratégia convencinal não serviria para doenças não infecciosas, como câncer.

Dessa forma, surgem abordagens inovadoras, como a de material genético!

RELEMBRAR É VIVER: Dentro do corpo humano, o RNA mensageiro fornece as informações para fazer proteínas, que regulam nossas células e tecidos. Os vírus, que não têm a maquinaria celular para se multiplicar, invadem células saudáveis ​​e se multiplicam usando seu RNA, por ex.

Por exemplo, o mRNA do SARS-CoV-2 tem as instruções para fazer várias cópias de si mesmo. Então ele usa a célula e sua capacidade de fazer proteínas para ela virar uma grande máquina produtora de novos SARS-CoV-2!

A utilização de ácidos nucleicos (que constituem nosso material genético) foi realizada pela 1ª vez em 1990, em um relato bem-sucedido da inoculação de RNA produzido artificialmente ("in vitro") em camundongos.

sciencemag.org/cgi/pmidlookup…

Após a inoculação, a proteína desse RNA foi detectada no roedor. Em 1992, ao inocular RNA mensageiro (mRNA) de um hormônio em roedores, o roedor apresentou uma resposta pela produção desse hormônio a partir do mRNA

sciencemag.org/cgi/pmidlookup…

Esses dados, ainda que promissores, não levaram a um desenvolvimento enorme de estratégias com mRNA. Os mRNA não são tão estáveis como DNA e proteínas, e apresentam alta resposta do sistema imunológico "inato", nossa primeira linha de defesa (e inespecífica)

PORÉM, essa rica descoberta permitiu a aplicação deles em outros contextos - como em vacinas! Seu uso tem várias características positivas em relação às estratégias convencionais, vamos olhar algumas delas:

nature.com/articles/nrd.2…

1- SEGURANÇA: como o mRNA é um constituinte não infeccioso e não integrador (ou seja, não se incorpora no nosso material genético), não há risco potencial de infecção ou mutações no material.

2- O mRNA é degradado por processos celulares normais, e sua meia-vida (tempo em que sua presença cai pela metade) em células pode ser regulada através do uso de várias modificações na composição dele, bem como de métodos de entrega dele para as células

3- A imunogenicidade inerente do mRNA (aquilo que comentei de ele estimular a resposta imunológica inata) pode ser modulada para baixo ("atenuada"), para aumentar ainda mais o perfil de segurança

4- EFICÁCIA: várias modificações na estrutura dele podem tornam o mRNA mais estável e altamente traduzível, ou seja, fácilmente utilizado para formar proteínas a partir de suas informações

5- mRNA é o vetor genético mínimo, ou seja, a respostas contra o vetor de administração é evitada e as vacinas de mRNA podem ser administradas repetidamente.

6- Potencial de produção rápida de vacinas de mRNA e escalonável (alto rendimento)!

A forma que o mRNA é entregue a célula é crítico nesse processo para garantir que ele será processado da forma desejada. Dessa forma, existem várias formulações de nanopartículas, lipossomos, e outras formulações para atender a essas demandas.

nature.com/articles/nrd.2…

Cada uma tem peculiaridades, mas no geral, todas são muito biocompatíveis com as células, tendo pouquíssima ou nenhuma reação do sistema imunológico. Algumas delas protegem o RNA de degradações, outras aumentam a eficiência da captação da célula dessas partículas... variedade!

Outro ponto positivo das vacinas de mRNA, para o caso do combate a agentes infecciosos, é a indução de uma forte resposta de células T CD8+, que já vimos que tem um papel importante para a neutralização de células infectadas

dx.doi.org/10.1038/s41598…

Além disso, ao contrário da imunização com DNA, as vacinas de mRNA mostraram a capacidade de gerar respostas de anticorpos neutralizantes potentes em animais com apenas uma ou duas imunizações de baixa dose

nature.com/articles/natur…

No entanto, quando observamos ensaios clínicos, esses resultados acabam ficando um tanto modestos, levando a expectativas mais cautelosas. É o caso dos resultados de 2 ensaios clínicos abaixo:

cell.com/molecular-ther…

thelancet.com/journals/lance…

Devido a esses desafios (entre outros), não temos atualmente uma vacina de mRNA contra um agente infeccioso. Pesquisas seguem sendo realizadas para patógenos infecciosos, incluindo vírus influenza, vírus Ebola, vírus Zika, entre outros

nature.com/articles/nrd.2…

E ai chegamos na COVID-19: Temos 2 propostas em fase III sendo estudadas, a vacina da Moderna e a vacina da Pfizer+BioNTech. Se uma delas for bem sucedida em sua fase III, o tratamento seria a primeira vacina de mRNA disponível comercialmente

Essas vacinas de mRNA contém uma versão sintética do RNA que um vírus usa para formar uma determinada proteína, como a Spike. Essa proteína, ou parte dela, induz o sistema imunológico a "pensar" que um invasor está presente, criando defesas contra essa proteína específica

Tanto a vacina da Moderna, quanto a da Pfizer+BioNTech usam estratégias para evitar uma resposta exagerada ao mRNA recém-injetado, tornando-as mais seguras e incorporando os conhecimentos que já temos sobre inoculação de material genético.

Outro desafio importante de ressaltar em vacinas de mRNA é a logística do transporte. Essa carga precisa estar numa temperatura muito baixa para manter a estabilidade dos componentes

supplychainbrain.com/articles/31379…

Não quero fazer um fio tão longo, mas muito do que eu li para escrever essas infos mostram um cenário promissor para vacinas de mRNA, ainda que requeira muita cautela e validação clínica para comprovar a robustez dos efeitos vistos na fase pré-clínica

Obviamente temos vacinas super funcionais com formulações convencionais. As vacinas de mRNA vem como uma estratégia de maior agilidade e resposta frente a um desafio, como a pandemia, e também para doenças não infecciosas, como câncer. Não precisamos reinventar a roda.

Eu particularmente fico muito no aguardo dos dados dessas duas. Além de toda a expectativa para uma melhor administração da transmissão do SARS-CoV-2, seria um passo imenso conseguirmos desenvolver uma vacina bem sucedida de mRNA para uma doença infecciosa, não é?

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