שרשור על מה זה Molnupiravir, התרופה החדשה של Merck כנגד Covid19.
יאללה מתחילים.
יאללה מתחילים.
הדבר הראשון שרואים היא שהתרופה (משמאל) נראית כמו נוקלאוטיד RNA שנקרא Cytidine ומצוי בכל תא של אורגניזם בטבע (מימין).
אגב, איך אני יודע שזה נוקלאוטידים של RNA ולא DNA? רואים למטה כמו שני רגלים עם OH בכל צד? אז אם הרגל הימנית היא OH, זה RNA, ואם היא פשוט H, אז זה DNA. קל!
אגב, איך אני יודע שזה נוקלאוטידים של RNA ולא DNA? רואים למטה כמו שני רגלים עם OH בכל צד? אז אם הרגל הימנית היא OH, זה RNA, ואם היא פשוט H, אז זה DNA. קל!
הדימיון כמעט מושלם חוץ משני מקומות:
השינוי בכחול הוא לא כזה חשוב לענייננו. מדובר בתוספת שיורדת מהר מאד בגוף על ידי אנזים מיוחד ומחזיר אותנו למצב כמו ב Cytidine רגיל.
השינוי ה OH בחלק שסימנתי באדום הוא הקסם של המולקולה הזאת שהופכת אותה מסתם Cytidine לסוכן כאוס.
איך?
השינוי בכחול הוא לא כזה חשוב לענייננו. מדובר בתוספת שיורדת מהר מאד בגוף על ידי אנזים מיוחד ומחזיר אותנו למצב כמו ב Cytidine רגיל.
השינוי ה OH בחלק שסימנתי באדום הוא הקסם של המולקולה הזאת שהופכת אותה מסתם Cytidine לסוכן כאוס.
איך?
אז בוא נזכיר שבגוף יש ארבע סוגי נוקלאוטידים שמהוות את אבני הבניין של דנ״א ורנ״א: Cytidine מיודענו, יחד עם Adenosine' Thymidine*, ו Guanosine או בקיצור: C,A,G,T.
החלק הצבעוני נקרא הבסיס של הנוקלאוטיד ונותן לו את היחודיות שלו.
*ברנ״א יש שינוי קטן ולא מהותי ב Thymidine שנתעלם ממנו.
החלק הצבעוני נקרא הבסיס של הנוקלאוטיד ונותן לו את היחודיות שלו.
*ברנ״א יש שינוי קטן ולא מהותי ב Thymidine שנתעלם ממנו.
ארבעת הנוקלואטידים האלה מושכים אחד את השני כמו קטבים של מגנט. האזורים עם קבוצות החנקן-מימן (NH) הם חיובים והאזורים עם קבוצות החמצן (O) הם שלילים.
ככה יש שתי זוגות:
א C מתחבר עם G
ב A מתחבר עם T
וככה חברים אפשר ליצור סליל כפול ולשכפל מולקולות דנ״א ורנ״א!
ככה יש שתי זוגות:
א C מתחבר עם G
ב A מתחבר עם T
וככה חברים אפשר ליצור סליל כפול ולשכפל מולקולות דנ״א ורנ״א!
בוא רגע נעצור ונפנים את הפרט המרגש הזה שהוא הבסיס לחיים על כדור הארץ.
חזרה ל Molnupiravir!
התוספת באדום יוצרת יכולות חדשות. כמו הנוכלים של חיים אתגר התרופה נראית כמו נוקלאוטיד נורמלי מבחינת מכונות השכפול של הוירוס והוא מכניס אותו לגנום שלו כאילו הוא C רגיל.
אבל שהוירוס ישכפל את עצמו, התוספת הקטנה גורמת שבמקום ש G יתחבר מולה, A יתחבר!
התוספת באדום יוצרת יכולות חדשות. כמו הנוכלים של חיים אתגר התרופה נראית כמו נוקלאוטיד נורמלי מבחינת מכונות השכפול של הוירוס והוא מכניס אותו לגנום שלו כאילו הוא C רגיל.
אבל שהוירוס ישכפל את עצמו, התוספת הקטנה גורמת שבמקום ש G יתחבר מולה, A יתחבר!
רגע. למה זה כזה חשוב?
כי גרמנו לוירוס לעשות טעות בקוד הגנטי שלו. במקום לשים G מול C הוא שם A בכל פעם שהתרופה הקטנה נכנסה לו לגנום. ושיש לוירוס המון טעויות בגנום, אין לו שום יכולת יותר לקודד את מכונות השכפול שלו ולכן הוא סתם מולקולת RNA שזרוקה בתא שתוך כמה שעות תתפרק.
🧬⬅️🗑️
כי גרמנו לוירוס לעשות טעות בקוד הגנטי שלו. במקום לשים G מול C הוא שם A בכל פעם שהתרופה הקטנה נכנסה לו לגנום. ושיש לוירוס המון טעויות בגנום, אין לו שום יכולת יותר לקודד את מכונות השכפול שלו ולכן הוא סתם מולקולת RNA שזרוקה בתא שתוך כמה שעות תתפרק.
🧬⬅️🗑️
אגב, הרבה תרופות אנטי-ויראליות עובדות על עיקרון דומה:
לתת נוקלאוטיד משונה לוירוס שמשתכפל באמוק כדי שיהרוס את עצמו בתהליך. רמדסיביר הוא נוקלאוטיד דומה מאד ל A רק במקרה שלו הוא ״אמור״ לתקוע את מכונת השכפול ולא להכניס מוטציות.
מסיבות לא מובנות, זה פשוט לא עובד💁♂️
לתת נוקלאוטיד משונה לוירוס שמשתכפל באמוק כדי שיהרוס את עצמו בתהליך. רמדסיביר הוא נוקלאוטיד דומה מאד ל A רק במקרה שלו הוא ״אמור״ לתקוע את מכונת השכפול ולא להכניס מוטציות.
מסיבות לא מובנות, זה פשוט לא עובד💁♂️
סיכום ביניים: Molnupiravir גם מבוססת RNA. אבל בניגוד לחיסון, פה זה לא מולקולה ענקית של אלפי נוקלאוטידים שמקודדים חלבון. כאן יש רק נוקלאוטיד בודד שהוא סוס טרויאני. תרופה כזאת קל יותר לייצר. אבל ההבדל במנות הוא ענקי:
בחיסון של פייזר כמות הRNA היא 0.00003גרם/מנה וכאן היא 0.8גרם!
בחיסון של פייזר כמות הRNA היא 0.00003גרם/מנה וכאן היא 0.8גרם!
למה צריך כאלה מנות ענק?
כי אנו רוצים שבכל תא מטרה (ריאות, מערכת נשימה, וכו׳) יהיה מספיק מהנוקלואוטיד הזה כדי שהוירוס משתכפל הוא בסבירות גבוהה יכניס אותו לתוך הגנום שלו ויקרוס לתוך עצמו.
כי אנו רוצים שבכל תא מטרה (ריאות, מערכת נשימה, וכו׳) יהיה מספיק מהנוקלואוטיד הזה כדי שהוירוס משתכפל הוא בסבירות גבוהה יכניס אותו לתוך הגנום שלו ויקרוס לתוך עצמו.
זה מביא אותנו לדבר על הבטיחות של Molnupiravir ויש לנו שתי בעיות:
1. גם התא האנושי עשוי להתבלבל ולהכניס את הנוקלאוטיד הזה לתוך הדנ״א שלו. נכון שזה RNA, אבל יש אנזימים בתא שיודעים להפוך אותו ל DNA. ניסוי תרבית הראו שהוא אכן עשוי להכנס לדנ״א ולגרום למוטציות.
academic.oup.com/jid/article/22…
1. גם התא האנושי עשוי להתבלבל ולהכניס את הנוקלאוטיד הזה לתוך הדנ״א שלו. נכון שזה RNA, אבל יש אנזימים בתא שיודעים להפוך אותו ל DNA. ניסוי תרבית הראו שהוא אכן עשוי להכנס לדנ״א ולגרום למוטציות.
academic.oup.com/jid/article/22…
זה דורש התייחסות. חלק לא קטן מהחולים הלא מחוסנים הקשים הם צעירים יחסית. הטיפול הזה דורש מהם לקחת גרמים של נוקלאוטיד שעשוי ליצור מוטציות בדנ״א שלהם. זה לא פוסל את הטיפול אבל יהיה מעניין לראות את ההתייחסות של ה FDA לפרופיל הבטיחות של התרופה.
בעיה 2 היא יצירת זנים עמידים. הטיפול למעשה מעלה בצורה מלאכותית את קצב המוטציות של הוירוס. באופן אירוני אם אנחנו מפחדים מזנים חדשים, פה אנחנו יוצרים הזדמנות ליצירת זן כזה. אני פחות מוטרד מאפשרות כזאת. למה?
וירוסים עברו אופטימיזציה של קצב המוטציות שלהם. ברגע שיש יותר מדי מוטציות קשה להשביח את הזן והם יותר עסוקים בלהרוס את מה שעובד.
אבל הייתי רוצה לראות ריצוף של הוירוס אצל בן אדם שלקח טיפול חלקי (בלע רק כדור אחד ולא 5ימים כפול שתי טיפולים ביום) ואם זה מדגרת זנים.
אבל הייתי רוצה לראות ריצוף של הוירוס אצל בן אדם שלקח טיפול חלקי (בלע רק כדור אחד ולא 5ימים כפול שתי טיפולים ביום) ואם זה מדגרת זנים.
סיכום:
הכדור שב Molnupiravir הוא בהחלט התקדמות משמעותית אבל לא קסם. יש תוצאות יפות אבל צריך לראות את סך הדברים כולל היבטי הבטיחות. בכל אופן, בבחירה בין חיסון לכדור כזה, אני הייתי לוקח את החיסון.
הכדור שב Molnupiravir הוא בהחלט התקדמות משמעותית אבל לא קסם. יש תוצאות יפות אבל צריך לראות את סך הדברים כולל היבטי הבטיחות. בכל אופן, בבחירה בין חיסון לכדור כזה, אני הייתי לוקח את החיסון.
תוספת: שאלו אותי האם Ivermectin דומה איכשהו לתרופה. אז התשובה היא לא. ככה נראה החומר הפעיל אצלה. זה לא נוקלאוטיד ולא נכנס לגנום. היא נקשרת לתעלות יוניות של חרקים ותולעים ובכלל לא אנטי ויראלית.
• • •
Missing some Tweet in this thread? You can try to
force a refresh
