Thread by @StavKislev

טוב, פורסמו כמה עבודות על וריאנט האומיקרון. ברשותכם אצטרף לד"ר @LiorHecht ולפרופ' @erlichya בניתוח הפרסומים השונים.

אמל"ק - עדיין רב הנסתר.
חשוב לומר גם שהמאמרים עוסקים *רק* בנוגדנים, ולא בכל מע' החיסון.

אבל ראשית, בואו נדבר על מה שמשותף לנגיף ולחיסוני הקורונה: חלבון ה-SPIKE.

אנחנו כל הזמן מדברים על 'הדבקה' של נגיפים, למרות שאנחנו לא כל כך מגדירים את התהליך הזה ביום-יום. הכוונה בהדבקה היא (1) חדירת הנגיף לתוך תא, ו-(2) התחלת שכפולו.

אגב, אצל נגיף הקורונה השכפול מתחיל מיד עם החדירה לתא, ולכן viral entry = infection.

ה-Viral Entry של קורונה זה תהליך שמצריך (בגדול) 2 חלבונים:
1. חלבון ויראלי שנקרא Spike
2. חלבון אנושי שנקרא ACE2 Receptor

אפשר לחשוב על כך כאילו ה-Spike הוא מעין מפתח, שמזהה במפורש את המנעול האנושי ACE2. כאשר הם פוגשים זה את זה, 'הדלת נפתחת', ומתרחשת הדבקה.

מיד עם ההדבקה, הנגיף מתחיל להשתכפל ולהתרבות, ומנגד - מערכת החיסון מתחילה לתקוף אותו. תהליך מאוד דומה קורה כשמתחסנים בחיסוני ה-mRNA (פייזר / מודרנה) או הוקטור הויראלי (אסטרה-זניקה / ג'ונסון אנד ג'ונסון / ספוטניק): החיסון חודר לתאים בנקודת ההזרקה, מתחיל להיווצר חלבון הSpike >>>

ומערכת החיסון מתחילה לתקוף את החלבון הנ"ל. התאים ש'נדבקו' בחיסון מסולקים ומוחלפים בתאים חדשים, אך מכיוון שהחיסון לא מתרבה (בניגוד לנגיף), תוך שעות-ימים כל מה שנותר מאחור זו רק תגובה חיסונית

בשני המקרים מע' החיסון תוקפת את כלל אתרי חלבון ה-Spike: הן בבסיס והן בקודקוד, ללא אפלייה.

בתמונה הקודמת אמנם ציירתי רק נוגדנים, אבל ישנם מרכיבים נוספים של מערכת החיסון שמזהים את חלבון הספייק ותוקפים אותו (למשל, חלבוני מערכת המשלים, תאי T, ועוד).

בכל אופן, הדבקה תלויה באינטרקציה בין קצה חלבון הSPIKE לבין החלבון האנושי ACE2. במידה ונוגדן יתמקם בדיוק בנקודת המפגש הזו, >

אותו נוגדן ימנע את חדירת הנגיף לתא, ולמעשה ימנע הדבקה. נוגדנים כאלה נקראים 'נוגדנים מנטרלים'. נוגדנים אלו מופיעים כאן בירוק.

וריאנט האומיקרון מכיל יחסית הרבה שינויים (מוטציות) בקצה חלבון הספייק, ולכן עלה החשש שהחיסונים והטיפולים שיש לנו ינטרלו פחות את הנגיף.

במילים אחרות, החשש הוא שיעילות החיסון במניעת הדבקה תפחת, ואם אנשים נדבקים יותר, גם בלית ברירה תהיה עלייה בהשלכות ההידבקות (תחלואה, תחלואה קשה, ותמותה).

יחד עם זאת, עדיין יש לנו את כל הנוגדנים האחרים, תאי ה-T, ושאר מרכיבי מע' החיסון שנותרים פעילים ומגנים עלינו.

למערכת החיסון החיה יש פעילות מאוד ורסטילית, והיא מסוגלת להתאים את עצמה לשינויים. כך החיסון החזיק בעוז כנגד כל הוריאנטים הקודמים (ידועים 'רק' 1.7 מיליון וריאנטים, אבל היו הרבה יותר).

לכן בשביל לדעת עד כמה החיסון מגן עלינו מפני הוריאנט, אנחנו צריכים למדוד את התחלואה האמיתית בשטח

של מחוסנים ושל לא-מחוסנים. הבעיה היא שזה לוקח הרבה מאוד זמן, ואנחנו רוצים להקדים תרופה למכה.

לכן התחילו לחקור את ההשפעות השונות של החיסונים על וריאנט האומיקרון, כך שנדע מול מה אנחנו מתמודדים. אמל"ק - עדיין רב הנסתר.

בכל אופן, פורסמו בטוויטר 3 עבודות שניסו לבדוק את רמת הירידה >>

בנוגדנים המנטרלים כנגד הוריאנט. מבדקים כאלה (שאנחנו קוראים להם Neutralization Assays) עקרונית לוקחים וירוס (לא בהכרח קורונה, אבל חייב להיות כזה שמכיל את חלבון הספייק), ולוקחים תאים (לא בהכרח תאי ריאה, אבל כאלה שמכילים את חלבון ה-ACE2), ובודקים כמה מהנגיף מצליח להדביק תאים כאשר

מדגירים את הוירוס עם נוגדנים כנגדו. ככל שיש פחות הדבקה, ככה הנוגדנים מנטרלים טוב יותר את הנגיף.

עכשיו צריך לקחת בחשבון שהקישור בין הנוגדנים לבין חלבון ה-spike תלוי ב-2 גורמים משמעותיים:
1. אבידיות (avidity), שזו תכונה שלוקחת בחשבון את עוצמת ומספר הקשרים בין נוגדנים לבין הספייק.

2. מספר הנוגדנים הזמינים. ככל שיש יותר נוגדנים, גם אם הקישור פחות יעיל - בכל זאת יהיו יותר נוגדנים שיקשרו את חלבון הספייק. בגוף שלנו כמות הנוגדנים משתנה בהתאם לכמות ותזמון החיסונים, אבל גם כמותם עולה מאוד לאחר חשיפה לנגיף.

מחקר ראשון מדרום אפריקה מדגים ירידה פי 40 בנטרול לעומת וריאנט מאוד ישן של הקורונה (כלומר, דרוש ריכוז גבוה פי 40 של נוגדנים בשביל להגיע לאותו נטרול).

זה *לא* אומר בשום צורה שהיא שיש ירידה פי 40 ביעילות החיסון!!!!

documentcloud.org/documents/2115…

העבודה מאוד מהירה ויפה של צוות החוקרים, אבל הנה הבעיות:

1. מדובר בסך הכל ב-12 נבדקים (6 מחוסנים, ו6 מחלימים-מחוסנים). ממש לא מספיק בשביל לומר שזה מאפיין את כל האוכלוסייה.
2. מחוסנים = 2 מנות.
3. דגימות דם הגיעו גם מהאוכלוסייה הכללית, אבל גם ממטופלים שאושפזו עקב קורונה. >>

מאוד יכול להיות שאותן דגימות דם הגיעו מנבדקים שמלכתחילה יצרו תגובה חיסונית לא-אופטימלית, ולכן ייתכן שאנחנו רואים פה רגישות מוגברת לאומיקרון. אני מזכיר, בסך הכל 12 נבדקים. סטטיסטית סביר ש*אין* פה התפלגות נורמלית של תגובה חיסונית.

החדשות הטובות: עדיין נראה שיש נטרול כנגד אומיקרון.

עבודה נוספת מסטוקהולם עם 34 נבדקים (17 עובדי מע' הבריאות, 17 תורמים רנדומליים) מראה ירידה הרבה יותר צנועה בנטרול, וגם הרבה יותר מגוונת (בין 1 ל-23).

הבעיות:
1. עדיין מדגמים מאוד קטנים.
2. לא ידוע מה הרקע החיסוני של הנבדקים

החדשות הטובות: עדיין יש נטרול.

drive.google.com/file/d/1CuxmNY…

עבודה שלישית, מגרמניה, לא פורסמה במלואה אלא הסברים ותמונות בטוויטר של החוקרת. העבודה מציגה ירידה בערך פי 30 בנטרול.

הבעיות:
1. העבודה לא פורסמה, ככה שקשה להתייחס בפירוט
2. כמות הנבדקים לא ידועה, כנראה שגם כאן מעט

החדשות הטובות: עדיין יש נטרול במבוסטרים.

https://twitter.com/CiesekSandra/status/1468465347519041539

עבודה רביעית, הפעם בגישה של מודל חישובי, חוזה שאמנם ישנם שינויים במבנה הספייק האומיקרונלי, אבל השינויים אינם קיצוניים כך שעדיין תהיה הגנה צולבת כנגדם (בכחול וירוק - חלבון הספייק; בצבע ורוד - נוגדן).

biorxiv.org/content/10.110…

עבודה חמישית על נוגדן מונוקלונלי כנגד קורונה (למעשה חיסון פאסיבי המשמש כתרופה). הפעם מדובר על תכשיר שנקרא Sotrovimab (מיוצר על ידי GlaxoSmithKline and Vir Biotechnology).

biorxiv.org/content/10.110…

נראה שהנוגדן הנ"ל עודנו מנטרל את וריאנט האומיקרון. יתכן ונוגדנים מונוקלונליים אחרים מנטרלים פחות, אך מדובר בעבודה מעודדת.

פרסום שישי - הפעם של חברת פייזר. לא מדובר במאמר, אלא בפרסום לתקשורת, כך שקשה לנתח זאת בצורה מסודרת. לטענתם מנת החיסון השלישית משמרת היטב את יכולת הנטרול, ולכן יעילות החיסון נשמרת.

investors.biontech.de/news-releases/…

כמו שציינתי בהתחלה, כל העבודות הללו בוחנות אך ורק מרכיב בודד של מערכת החיסון: איכות וכמות נוגדנים מנטרלים כנגד הנגיף. עבודות אלו לא מדגימות בכלל את כל שאר מרכיבי מע' החיסון, כמו למשל נוגדנים לא-מנטרלים ותאי T.

נוסף על כך, המחקרים הללו (אם פורסמו) הם עדיין קטנים מאוד. אמנם נראה>

שישנה ירידה ביכולת הנטרול, אבל היא לא עקבית לחלוטין, וכמעט ולא משקפת את מה שקורה בגופם של מחוסנים במנה השלישית.

עכשיו חשוב להזכיר שגם אם הירידה אמיתית (ואני ממש לא משוכנע שאנחנו רואים ירידה של פי 30-40 בנטרול), היא מציגה רק את מה שהיה בדם של הנבדקים *לפני חשיפה לנגיף*.

כל הרעיון של החיסונים הוא ביסוס זיכרון חיסוני, כך שבמידה וישנה חשיפה קודמת - התגובה החיסונית תהיה חדה ומהירה. יש זיכרון חיסוני, ולכן אנחנו יודעים בסבירות גבוהה *מאוד* שהחיסונים עדיין מקנים הגנה מצוינת כנגד תחלואה מנגיף הקורונה, גם אם יש ירידה מסוימת בנטרול והדבקה.

המסקנה המרכזית היא שהחיסונים חשוב יותר מאי פעם, וחשוב מאוד ללכת להתחסן.

הסוף ♥️