Thread by @barriere_dr

🧵 FIL « À la recherche des causes cachées du cancer.
Quand l’ADN des tumeurs révèle les traces laissées par notre environnement »

Pourquoi développe-t-on un cancer du poumon sans jamais avoir fumé ?

Pourquoi un quarantenaire en bonne santé est-il touché par un cancer du côlon ?

Pourquoi voit-on apparaître des cancers ORL chez des non-fumeurs ?

Longtemps, on répondait à ces questions par une formule rassurante et frustrante :

« Le cancer est multifactoriel, il n’y a pas de cause unique. »

Mais aujourd’hui, grâce au progrès de la génétique, on sait lire les traces que la vie, l’environnement, et même notre propre biologie, laissent dans l’ADN des cellules tumorales.

Ces traces s’appellent signatures mutationnelles.

Prêts ?

C’est parti !

1/⤵️

On appelle signatures génomiques (ou mutationnelles) les types précis de mutations retrouvés dans l’ADN des cellules cancéreuses.

Ces mutations peuvent toucher des gènes liés au cancer (comme les oncogènes), mais aussi des zones sans fonction connue.

Concrètement, une mutation correspond à un changement d’une lettre de l’ADN (nucléotide).

Il existe six types principaux de substitutions :
•C>A
•C>G
•C>T
•T>A
•T>C
•T>G

Ces lettres représentent les bases de l’ADN (C pour cytosine, T pour thymine, A pour adénine, G pour guanine).

Par exemple, une mutation C>A signifie qu’à un endroit donné, une base cytosine (C) a été remplacée par une adénine (A).

Quand le changement remplace une base par une autre de la même famille chimique (par exemple C>T ou T>C), on parle de transition.

Quand il s’agit d’un changement entre deux familles différentes (comme C>A ou T>G), on parle de transversion.

2/⤵️

Quand une cellule devient cancéreuse, c’est qu’elle a accumulé des mutations dans son ADN.
Mais ces mutations n’ont rien d’aléatoire : leur nature dépend de leur origine.

👉Le tabac crée des mutations C>A, caractéristiques de la combustion.
👉Les rayons UV causent des C>T, souvent côte à côte.
👉Une toxine bactérienne peut provoquer des T>A dans un contexte bien défini.

Ces motifs précis, appelés signatures SBS (single base substitutions), sont comme les empreintes digitales d’un agent mutagène.

Et on peut aller très loin : en observant le nucléotide avant et après la base mutée, on distingue 96 motifs différents. On les cartographie, on les regroupe, on les compare.

Aujourd’hui, plus de 60 signatures sont connues.

Certaines sont exogènes (tabac, UV, pollution, toxines), d’autres endogènes (vieillissement, stress oxydatif, erreurs de réparation de l’ADN, infections virales…).
🔗 academic.oup.com/nar/article/53…
3/⤵️

Comment identifie-t-on l’origine d’un cancer ?
1️⃣On séquence l’ADN de la tumeur : on lit des millions de lettres et leurs erreurs.
2️⃣On quantifie et classe les types de mutations (C>A, T>G, etc.).
3️⃣On compare ce profil à une bibliothèque de signatures connues.
4️⃣On identifie la (ou les) signature(s) dominante(s) : tabac, UV, colibactine, alcool, etc.

Mais ce n’est pas tout.
On regarde aussi le moment où ces mutations sont apparues.
➡️ Si elles sont présentes dans toutes les cellules tumorales, ce sont des mutations précoces, peut-être déclenchantes.
➡️ Si elles apparaissent tardivement, elles sont plutôt secondaires.

4/⤵️

🫁 Cas n°1 : cancer du poumon chez les non-fumeurs

Une grande étude internationale (Sherlock-Lung, 2025; @Nature , j’en ai parlé ici hier ) a analysé 871 tumeurs pulmonaires de non-fumeurs.

🔗 nature.com/articles/s4158…
Résultat :
👉Peu de signatures du tabagisme passif (SBS4 absente ou rare).
👉Mais dans les zones à forte pollution (PM2.5), une charge mutationnelle plus élevée, et surtout… des signatures proches du tabac.

👉 La pollution de l’air laisse dans les poumons les mêmes blessures moléculaires que la cigarette.

☝️À Taïwan 🇹🇼 , certaines tumeurs présentaient aussi SBS22, signature d’une plante toxique utilisée en phytothérapie.

Conclusion : chez beaucoup de patients, le cancer n’est pas « sans cause »: c’est la conséquence visible d’expositions invisibles et anciennes.

5/⤵️

🧬 Cas n°2 : cancer du côlon chez les jeunes

Pourquoi observe-t-on des cancers colorectaux chez les moins de 50 ans, alors même qu’il s’agit d’une maladie plutôt des plus de 60 ans ?

L’étude de Díaz-Gay et al. (@Nature 2025) a analysé plus de 800 cancers du côlon de 11 pays.

🔗 nature.com/articles/s4158…

Chez les patients jeunes, deux signatures ressortent :
👉SBS88 : mutations T>A typiques d’une toxine bactérienne appelée colibactine, produite par certaines souches d’E. coli.
Une bactérie !! Ce qui rappelle par ex que des cancers de l’estomac sont aussi causés par une autre bactérie : Helicobacter pylori qui s’éradique pas un simple traitement antibiotique
👉ID18 : petites insertions/délétions, également liées à la colibactine.

Ce qui est fascinant :
▪️Ces mutations apparaissent très tôt dans la tumeur.
▪️La bactérie n’est plus présente au moment du diagnostic.

➡️ Elle est passée dans le microbiote il y a 10 ou 20 ans, a provoqué des lésions… puis est partie. Mais l’empreinte est restée.

Chez les plus de 50 ans, ces signatures sont rares.

On retrouve plutôt SBS1 et SBS5, dues au vieillissement normal de l’ADN (désamination spontanée des cytosines).
Leur accumulation est linéaire avec l’âge, comme une horloge biologique qui s’emballe.

6/⤵️

🗣️ Cas n°3 : cancers ORL, entre tabac, alcool et HPV

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS : bouche, gorge, larynx) sont classiquement liés au tabac et à l’alcool.

L’étude de Torrens et al. (2025) montre :
👉Les fumeurs ont souvent SBS4 et SBS92, signatures de la combustion du tabac.
👉Les buveurs excessifs ont SBS16, liée à l’acétaldéhyde.
👉Ces signatures sont précoces (early clonal), donc potentiellement initiatrices du cancer.

Mais chez les non-fumeurs et non-buveurs ?

➡️ Les cancers HPV positifs (qui peuvent de prevenir donc en se vaccinant à l’adolescence) montrent des mutations SBS2 et SBS13, dues à l’enzyme APOBEC, activée par l’infection virale.
➡️ Ces cancers ne portent aucune signature du tabac ou de l’alcool, même chez des fumeurs.

Autrement dit :

Ce n’est pas parce qu’une personne fume qu’elle développe un cancer lié au tabac.
Et inversement, on peut développer un cancer sans facteur de risque visible, mais avec une signature bien réelle dans l’ADN.
🔗 nature.com/articles/s4158…
7/⤵️

Ces exemples montrent que chaque cancer a une histoire unique, mais que cette histoire peut se lire objectivement.
👉Le poumon d’un non-fumeur peut porter l’empreinte de la pollution ou de plantes médicinales.
👉Le côlon d’un trentenaire peut porter la marque d’une bactérie éphémère du microbiote.
👉La gorge d’un adulte sain peut porter les séquelles d’un HPV attrapé 15 ans plus tôt.

Et ces traces sont quantifiables, datables, et spécifiques.

8/⤵️

Ce que ça change
1️⃣La prévention : vaccination HPV, réduction de la pollution, lutte contre certaines toxines bactériennes…
2️⃣ La compréhension des causes réelles : le « hasard » recule au profit d’explications précises.
3️⃣ La déculpabilisation des malades : être malade n’est pas toujours lié à ses choix, mais parfois à des expositions anciennes ou involontaires.
4️⃣Une nouvelle médecine de la mémoire cellulaire : l’ADN tumoral devient une source d’informations précieuse pour comprendre, anticiper, prévenir.

9/⤵️

🔚 En conclusion

Aujourd’hui, le cancer n’est plus seulement une énigme médicale.
C’est aussi une histoire inscrite dans l’ADN : une histoire qu’on peut désormais lire.

Grâce aux signatures mutationnelles, on comprend que :
👉certains cancers naissent d’expositions précoces, parfois oubliées,
👉d’autres sont liés à notre environnement, notre microbiote ou des infections anciennes,
👉et tous portent les cicatrices moléculaires de leur passé.

Cette lecture n’est pas seulement technique.
Elle ouvre des portes concrètes : mieux prévenir, mieux soigner, éviter les erreurs d’interprétation.

10/10 🙏🙏

Autres refs sur le sujet

nature.com/articles/s4158…

Cancer du sein

pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC70…

cancer.sanger.ac.uk/signatures/sbs…

annalsofoncology.org/article/S0923-…