Minithread. DNA tumorale circolante. Cosa possiamo fare oggi e dove potremmo arrivare un giorno.
Oggi, tecnicamente, possiamo trovare una molecola di DNA tumorale in mezzo a un milione di molecole di DNA normale.
Questo perché sappiamo cosa cercare. Un po’ come cercare un ago in un pagliaio ma sapendo che l’ago è rosso e in un angolo preciso. Ovvero, ancora abbastanza difficile ma fattibile. Il problema sarà come trasferire in modo riproducibile questa tecnologia nella pratica clinica. E a un prezzo competitivo.

Come si disegno gli studi clinici sperimentali e cosa serve per farli? Un thread. Solita premessa, non posso/voglio parlare di studi specifici e mi concentrerò nel “cosa c’è dietro”. Prima di tutto una domanda: testare un farmaco è come fare testa o croce? Assolutamente no. A monte di uno studio clinico ci sono anni di studi sul razionale scientifico di quel farmaco o di quella combinazione di farmaci. Razionale scientifico che viene da dati in letteratura e/o da dati interni di ciascuna casa farmaceutica.

Spesso si è indotti a pensare che la scoperta di un nuovo farmaco sia come un biglietto della lotteria. Nulla di più lontano dalla realtà. Le molecole si sviluppano pensando già al loro meccanismo d’azione. Già, ma COME funzionano i farmaci antitumorali? Un thread. Chemio, ormonoterapia, immunoterapia, terapie bersaglio, anticorpi monoclonali. Cosa sono e come funzionano. Premessa n. 1: non voglio/posso parlare di farmaci o studi specifici. Premessa n. 2: non faccio diagnosi/prognosi a distanza su Twitter. Iniziamo.

Pagato da Big Pharma. Certo, ma per fare cosa? Un thread. Di cosa si occupa la medicina traslazionale nelle compagnie farmaceutiche. Essenzialmente di studiare come funzionano i farmaci, perché smettono di funzionare e quali sono i pazienti più sensibili alle terapie. Come? Analizzando campioni di tessuto e di sangue di pazienti prelevati prima, durante e dopo l’inizio dello studio clinico in questione. Quindi il reparto di medicina traslazionale si occupa di decidere cosa prelevare, quando farlo e come analizzarlo nel tempo.

Minithread. Tre anni fa trovammo una mutazione piuttosto rara nel tumore al polmone di una paziente metastatica. Insieme all’oncologo decidemmo di provare una terapia, che funzionò molto bene, fino a due mesi fa. La malattia si è ripresentata a dicembre, aggressiva, e la situazione stava precipitando velocemente. Sempre insieme a un team di oncologi, perché è così che si fa e li ringrazio, abbiamo deciso di fare un tentativo con una terapia diversa, accettando gli eventuali rischi.

Cosa si intende per “real world evidence” in oncologia? A cosa serve? Un thread. La traduzione “evidenza del mondo reale” è abbastanza azzeccata. Si tratta di dati ottenuti con pazienti trattati con standard of care, adeguatamente annotati e conservati. Parecchio tempo fa, alcune compagnie hanno cominciato ad offrire servizi di sequenziamento del DNA tumorale e altre analisi molecolari a pazienti e oncologi che volessero indagare in vari modi il loto tumore. Ma pazienti di studi sperimentali? No.

Thread. “Ciao Mauri, sono XX, quanto tempo! Mi ha dato il tuo numero XY, ti ricordi i vecchi tempi a Correggio?”. Di solito, quando mi arrivano messaggi come questo, non seguono buone notizie. La storia di questo mio amico che chiameremo Emilio non fa eccezione. Ricevo un WhatsApp poco grossomodo un anno fa, più o meno con quel messaggio. Dopo un paio di scambi chiedo direttamente “sei tu o un tuo amico/familiare”?. Era lui. Emilio ha due anni in meno di me e gli avevano appena diagnosticato un colangiocarcinoma.

Vaccini antitumorali. Perché li chiamano vaccini se li somministrano a chi un cancro ce l’ha già? Perché sono sistemi che fanno riconoscere peptidi specifici delle cellule tumorali al sistema immunitario, inducendolo ad attaccarle. Come fanno i vaccini classici. Come funzionano? Secondo il principio che le cellule tumorali di ciascun tumore hanno alterazioni genetiche ben precise che risultano in produzione di peptidi specifici, alcuni dei quali antigenici, cioè in grado di essere riconosciuti dal sistema immunitario.

Sacrifici e dedizione, soprattutto agli inizi, dei ricercatori. Un thread. Ovviamente sacrifici e dedizione sono comuni a molti altri mestieri, ma questo faccio e di questo parlo. Racconterò qualche esempio personale, ma che potrebbero essere di chiunque. Premetto che non parlerò di genitori in lacrime salutando i figli che vanno all’estero o del senso di colpa cronico con il quale i suddetti figli devono convivere. O delle serate in solitudine chiedendoti chi te l’ha fatto fare. Questo fa semplicemente parte del gioco.

Quali sono le novità più salienti del recente congresso dell’Associazione Europea di Oncologia Medica? Un thread. Premessa: non posso (e non voglio) parlare di studi o farmaci specifici, per cui non chiedetemi di che terapie si trattano, ma usate i DM. Iniziamo. Cancro del colon-retto. Sono stati presentati i risultati di uno studio su pazienti metastatici con tumori caratterizzati da una mutazione specifica di un gene chiamato KRAS, che codifica per l’omonima proteina fino a pochi anni fa ritenuta impossibile da bloccare.

Per favore leggete questo minithread. Tra i miei tanti privilegi c’è quello di poter chiamare amico Jaume Mora, il primario di una delle più importanti oncologie pediatriche in Europa e nel mondo, quella del San Juan de Deu di Barcellona. L’altalena di emozioni visitando questo esempio di eccellenza scientifica e umana ti travolge. La professionalità di queste persone che hanno deciso di rinunciare a un pezzo della loro felicità per poterla dare ad altri riesce sempre a farmi sentire microscopico.

Thread (soprattutto per i giovani ricercatori). Oggi, 13 anni fa, arrivavo negli US. Fra qualche ora sarei atterrato a Boston, con due valigie, 5 notti prenotate in un Hotel e la convinzione che sarei stato 2- 3 annetti, massimo. Perché a me Barcellona piaceva troppo. L’opportunità di Harvard e del Mass General Hospital era troppo grande per non coglierla, ma a Barcellona stavo benissimo e quel giorno ero a pezzi. Primo appunto: non sempre si fanno scelte con il sorriso e il vento che soffia tra i capelli (allora li avevo).

Cosa è migliorato significativamente negli ultimi 20 anni e cosa, secondo me, migliorerà nei prossimi 20 nel campo dell’oncologia. Quali saranno le novità terapeutiche e diagnostiche più importanti? I tumori più difficili? Quelli più trattabili? Un thread (o almeno ci provo). Iniziamo dal 2000 ad oggi. La prognosi di molti tipi di leucemie e linfomi è radicalmente cambiata (in meglio). Le terapie bersaglio e l’immunoterapia hanno cambiato completamente il decorso e la sopravvivenza del tumore al polmone.

DNA tumorale circolante. Di cosa si tratta, come si trova, quali sono i test che permettono di usarlo per sapere se un trattamento funziona, capire i meccanismi di resistenza di un farmaco, o potenzialmente prevedere una recidiva prima che sia visibile. Un thread. Nel sangue abbiamo costantemente DNA circolante proveniente dal fisiologico turn over delle nostre cellule. Nelle donne in gravidanza anche dal feto. Anche nei pazienti con cancro la maggioranza del DNA circolante non proviene dal tumore. Ma questo si può trovare.

Chi sono gli “exceptional responders”? Anche chiamati “outliers”, sono quei pazienti la cui risposta alla terapia è di gran lunga migliore rispetto alle aspettative. Questo non significa che ogni paziente che risponda bene lo sia. Provo a spiegarlo in questo thread. Ci sono pazienti che hanno tumori caratterizzati, per esempio, da specifiche alterazioni genetiche che li rendono particolarmente suscettibili a determinate terapie mirate. Questi pazienti rispondono quasi sempre molto bene, anche con risposte complete.

Tecnologie che uso ogni giorno e che potrebbero sembrare fantascienzaai non addetti ai lavori. Cosa si può fare (non di quello che si fa abitualmente) con i campioni di sangue e tessuto prelevati da pazienti oncologici. Fondamentali per la ricerca. Un Thead. Partiamo dai campioni in paraffina. Quelli, per intenderci, conservati in qualsiasi dipartimento di patologia di qualsiasi ospedale. Ogni biopsia o resezione chirurgica di un tumore è fissata in formalina e conservata in paraffina per anni (in verità decenni).

Un thread su come è nata medendi.org, cosa fa e chi aiuta. Premessa: ciò che mi ha convinto a scrivere questo thread è la quantità di persone che mi contattano chiedendo consigli o consulenze. E questo è lo stesso motivo che mi ha spinto a fondare Medendi a suo tempo. Chi mi ha contattato in DM sa che faccio il possibile per rispondere, ma ho già un lavoro molto impegnativo e non riesco ad occuparmi personalmente di tutti i casi. Anche prima di Twitter la gente mi trovava, e anche allora volevo aiutare, ma non erano così tanti.

Come sarà il futuro dell’oncologia? Un thread. La solita premessa, questa è la mia visione dettata da quello che ho vissuto e da quello sto vivendo. Ed è basata sul potenziale tecnologico e scientifico, non sulle possibilità economiche e volontà politiche. Per illustrare al meglio quello che penso si possa arrivare a fare nel 2040 prenderò come esempio un paziente virtuale, che chiamerò Emilia. Siamo nel 2040 e Emilia, una donna sui 45 anni, ha una vita normale, lavora in ufficio e pratica sport saltuariamente.

Thread. Nel corso della vita le nostre cellule accumulano mutazioni nel DNA. Per il semplice fatto che, dividendosi e replicando il loro DNA, a volte fanno errori che non vengono riparati. Questi processi sono esacerbati da fattori esterni come fumo e radiazioni (e altro). A volte queste mutazioni sono le stesse che caratterizzano (e causano) tumori. Per fortuna però, la semplice presenza di una di queste mutazioni non è quasi mai sufficiente per iniziare il processo canceroso. Diciamo che sono indispensabili ma non sufficienti.

A che punto siamo con la tecnologia che dovrebbe aiutarci a diagnosticare i tumori prima e meglio? Quali saranno i test del futuro per fare diagnosi precoce di recidiva o, addirittura, trovare un tumore prima che questo sia sintomatico o visibile? Un thread. Questo sarà il primo di due thread nei quali proverò ad illustrare il panorama tecnologico, sia dal punto di vista genetico sia per quanto riguarda l’intelligenza artificiale e machine learning), per aiutarci nelle diagnosi e, di conseguenza, nelle decisioni terapeutiche.

Terzo e ultimo thread sul cancro della mammella. Oggi tocca al sottotipo più frequente, quello positivo per l’espressione dei recettori ormonali. Nel 65-70% dei casi questo è il tipo di cancro della mammella che viene diagnosticato. È il più pericoloso? Non necessariamente. È il meno pericoloso? Non necessariamente. Dipende da molte variabili. Dal volume tumorale alla diagnosi, dal numero di linfonodi ascellari intaccati dal tumore, dall’età della paziente (pre- o post-menopausa) e, ovviamente, dalla sua aggressività.