Mauri, ho sentito di questa nuova terapia che sembra fare miracoli, quando l’avremo a disposizione?”. Questa domanda mi viene fatta spessissimo, ogni volta che qualche scoperta raggiunge media importanti. La risposta è “dipende”. Da cosa? Un thread. Prima di tutto, chi ha detto cosa esattamente? Perché una cosa é l’articolo scientifico dal quale si parte, un’altra é il pezzo scritto da chi lo avrebbe letto e capito, con spesso la complicazione del titolista che a volte, diciamo, si lascia trasportare dall’emozione.

“Ho sentito dire che…”, “ho letto di...”, “ma è vero che...”. Da chi l’avete sentito dire? Dove l’avete letto? Come fare per sapere se avete letto l’ennesima bufala spacciata per l’ennesimo complotto smascherato o se state veramente ascoltando fonti affidabili? Un thread. La prima cosa è capire chi vi dice cosa, la seconda è capire se la fonte è affidabile. Per i non addetti ai lavori non è sempre così semplice. Partiamo dal “chi”. Fatevi sempre due domande: cosa ne sa la persona in questione e perché mi sta dicendo queste cose.

Come si forma e come si tratta un tumore al colon? Un thread. Il processo di formazione di un tumore al colon inizia con una proliferazione anomala di cellule intestinali. Queste cellule cominciano ad accumulare alterazioni genetiche su geni tipo APC, CTNNB1, KRAS. Si forma quindi il cosiddetto “polipo”. Un processo a dir la verità piuttosto lento. Queste mutazioni, presenti singolarmente, non sono infatti sufficienti a far diventare il polipo “pericoloso”. Servono altre mutazioni addizionali, incluse PIK3CA, BRAF o PTEN.

Thread. Un bambino che nasce oggi ha una probabilità su due di ammalarsi di tumore, una bambina una possibilità su tre. Perché vi do questa terribile notizia, che è comunque conosciuta nel mio campo? Non per spaventarvi, ma per normalizzare il cancro. Normalizzare vuol dire fare in modo che la gente non pensi al cancro come a una sentenza, ma pensi al cancro come una malattia terribile che spaventa, ma una malattia sempre più curabile. Vuol dire anche togliere lo stigma che è tipico di questa malattia.

Mini-Thread di un sabato mattina piovoso al lavoro. Mi ricordo quando accompagnavo mia madre a fare la chemioterapia, nel 1999. Andavo e cercavo di far sorridere con battute e umorismo nero quelle che, scherzosamente, chiamavo le sue commensali. Mia madre era a sua volta un’infermiera (lavorava nel reparto maternità), quindi si creava quel clima di cameratismo che contagiava un po’ tutti. Da sempre mi ha colpito la forza e la dignità di quelle pazienti, cosa che ho poi continuato a notare negli anni.

Abbiamo molte terapie che funzionano benissimo. Magari non in tutti i pazienti o in tutti i tipi tumorali, ma abbiamo molti farmaci efficaci. Ovviamente ne servono di più, ma un problema più grande è la cosiddetta farmaco-resistenza. Un thread. Cosa significa farmaco-resistenza in questo caso? Quando un farmaco, anche inizialmente molto efficace, smette, nel tempo, di funzionare. Prima di parlare di questo pero’ devo obbligatoriamente introdurre un altro concetto, l’eterogeneità tumorale.

Minithread. DNA tumorale circolante. Cosa possiamo fare oggi e dove potremmo arrivare un giorno.
Oggi, tecnicamente, possiamo trovare una molecola di DNA tumorale in mezzo a un milione di molecole di DNA normale.
Questo perché sappiamo cosa cercare. Un po’ come cercare un ago in un pagliaio ma sapendo che l’ago è rosso e in un angolo preciso. Ovvero, ancora abbastanza difficile ma fattibile. Il problema sarà come trasferire in modo riproducibile questa tecnologia nella pratica clinica. E a un prezzo competitivo.

Come si disegno gli studi clinici sperimentali e cosa serve per farli? Un thread. Solita premessa, non posso/voglio parlare di studi specifici e mi concentrerò nel “cosa c’è dietro”. Prima di tutto una domanda: testare un farmaco è come fare testa o croce? Assolutamente no. A monte di uno studio clinico ci sono anni di studi sul razionale scientifico di quel farmaco o di quella combinazione di farmaci. Razionale scientifico che viene da dati in letteratura e/o da dati interni di ciascuna casa farmaceutica.

Spesso si è indotti a pensare che la scoperta di un nuovo farmaco sia come un biglietto della lotteria. Nulla di più lontano dalla realtà. Le molecole si sviluppano pensando già al loro meccanismo d’azione. Già, ma COME funzionano i farmaci antitumorali? Un thread. Chemio, ormonoterapia, immunoterapia, terapie bersaglio, anticorpi monoclonali. Cosa sono e come funzionano. Premessa n. 1: non voglio/posso parlare di farmaci o studi specifici. Premessa n. 2: non faccio diagnosi/prognosi a distanza su Twitter. Iniziamo.

Pagato da Big Pharma. Certo, ma per fare cosa? Un thread. Di cosa si occupa la medicina traslazionale nelle compagnie farmaceutiche. Essenzialmente di studiare come funzionano i farmaci, perché smettono di funzionare e quali sono i pazienti più sensibili alle terapie. Come? Analizzando campioni di tessuto e di sangue di pazienti prelevati prima, durante e dopo l’inizio dello studio clinico in questione. Quindi il reparto di medicina traslazionale si occupa di decidere cosa prelevare, quando farlo e come analizzarlo nel tempo.

Minithread. Tre anni fa trovammo una mutazione piuttosto rara nel tumore al polmone di una paziente metastatica. Insieme all’oncologo decidemmo di provare una terapia, che funzionò molto bene, fino a due mesi fa. La malattia si è ripresentata a dicembre, aggressiva, e la situazione stava precipitando velocemente. Sempre insieme a un team di oncologi, perché è così che si fa e li ringrazio, abbiamo deciso di fare un tentativo con una terapia diversa, accettando gli eventuali rischi.

Cosa si intende per “real world evidence” in oncologia? A cosa serve? Un thread. La traduzione “evidenza del mondo reale” è abbastanza azzeccata. Si tratta di dati ottenuti con pazienti trattati con standard of care, adeguatamente annotati e conservati. Parecchio tempo fa, alcune compagnie hanno cominciato ad offrire servizi di sequenziamento del DNA tumorale e altre analisi molecolari a pazienti e oncologi che volessero indagare in vari modi il loto tumore. Ma pazienti di studi sperimentali? No.

Thread. “Ciao Mauri, sono XX, quanto tempo! Mi ha dato il tuo numero XY, ti ricordi i vecchi tempi a Correggio?”. Di solito, quando mi arrivano messaggi come questo, non seguono buone notizie. La storia di questo mio amico che chiameremo Emilio non fa eccezione. Ricevo un WhatsApp poco grossomodo un anno fa, più o meno con quel messaggio. Dopo un paio di scambi chiedo direttamente “sei tu o un tuo amico/familiare”?. Era lui. Emilio ha due anni in meno di me e gli avevano appena diagnosticato un colangiocarcinoma.

Vaccini antitumorali. Perché li chiamano vaccini se li somministrano a chi un cancro ce l’ha già? Perché sono sistemi che fanno riconoscere peptidi specifici delle cellule tumorali al sistema immunitario, inducendolo ad attaccarle. Come fanno i vaccini classici. Come funzionano? Secondo il principio che le cellule tumorali di ciascun tumore hanno alterazioni genetiche ben precise che risultano in produzione di peptidi specifici, alcuni dei quali antigenici, cioè in grado di essere riconosciuti dal sistema immunitario.

Sacrifici e dedizione, soprattutto agli inizi, dei ricercatori. Un thread. Ovviamente sacrifici e dedizione sono comuni a molti altri mestieri, ma questo faccio e di questo parlo. Racconterò qualche esempio personale, ma che potrebbero essere di chiunque. Premetto che non parlerò di genitori in lacrime salutando i figli che vanno all’estero o del senso di colpa cronico con il quale i suddetti figli devono convivere. O delle serate in solitudine chiedendoti chi te l’ha fatto fare. Questo fa semplicemente parte del gioco.

Quali sono le novità più salienti del recente congresso dell’Associazione Europea di Oncologia Medica? Un thread. Premessa: non posso (e non voglio) parlare di studi o farmaci specifici, per cui non chiedetemi di che terapie si trattano, ma usate i DM. Iniziamo. Cancro del colon-retto. Sono stati presentati i risultati di uno studio su pazienti metastatici con tumori caratterizzati da una mutazione specifica di un gene chiamato KRAS, che codifica per l’omonima proteina fino a pochi anni fa ritenuta impossibile da bloccare.

Per favore leggete questo minithread. Tra i miei tanti privilegi c’è quello di poter chiamare amico Jaume Mora, il primario di una delle più importanti oncologie pediatriche in Europa e nel mondo, quella del San Juan de Deu di Barcellona. L’altalena di emozioni visitando questo esempio di eccellenza scientifica e umana ti travolge. La professionalità di queste persone che hanno deciso di rinunciare a un pezzo della loro felicità per poterla dare ad altri riesce sempre a farmi sentire microscopico.

Thread (soprattutto per i giovani ricercatori). Oggi, 13 anni fa, arrivavo negli US. Fra qualche ora sarei atterrato a Boston, con due valigie, 5 notti prenotate in un Hotel e la convinzione che sarei stato 2- 3 annetti, massimo. Perché a me Barcellona piaceva troppo. L’opportunità di Harvard e del Mass General Hospital era troppo grande per non coglierla, ma a Barcellona stavo benissimo e quel giorno ero a pezzi. Primo appunto: non sempre si fanno scelte con il sorriso e il vento che soffia tra i capelli (allora li avevo).

Cosa è migliorato significativamente negli ultimi 20 anni e cosa, secondo me, migliorerà nei prossimi 20 nel campo dell’oncologia. Quali saranno le novità terapeutiche e diagnostiche più importanti? I tumori più difficili? Quelli più trattabili? Un thread (o almeno ci provo). Iniziamo dal 2000 ad oggi. La prognosi di molti tipi di leucemie e linfomi è radicalmente cambiata (in meglio). Le terapie bersaglio e l’immunoterapia hanno cambiato completamente il decorso e la sopravvivenza del tumore al polmone.

DNA tumorale circolante. Di cosa si tratta, come si trova, quali sono i test che permettono di usarlo per sapere se un trattamento funziona, capire i meccanismi di resistenza di un farmaco, o potenzialmente prevedere una recidiva prima che sia visibile. Un thread. Nel sangue abbiamo costantemente DNA circolante proveniente dal fisiologico turn over delle nostre cellule. Nelle donne in gravidanza anche dal feto. Anche nei pazienti con cancro la maggioranza del DNA circolante non proviene dal tumore. Ma questo si può trovare.

Chi sono gli “exceptional responders”? Anche chiamati “outliers”, sono quei pazienti la cui risposta alla terapia è di gran lunga migliore rispetto alle aspettative. Questo non significa che ogni paziente che risponda bene lo sia. Provo a spiegarlo in questo thread. Ci sono pazienti che hanno tumori caratterizzati, per esempio, da specifiche alterazioni genetiche che li rendono particolarmente suscettibili a determinate terapie mirate. Questi pazienti rispondono quasi sempre molto bene, anche con risposte complete.