Thread by @tsuyomiyakawa

我々のBCGワクチンとCOVID-19の関係についての論文（プレプリント）、ようやく出た。まず100万人あたり死者数を、現在定期接種あり（Aグループ）、かつて定期接種あり現在なし（Bグループ）、ずっとなし（Cグループ）に分け解析。これだとご存知のように巨大な差があります。
medrxiv.org/content/10.110…

いろいろ混交要因を調べる中で、最も大きなもののうちの一つが、各国の平均寿命。で、これを横軸にとって縦軸を100万人あたり死者数にしてみると極めて強い相関（Fig1d）。平均寿命78歳未満だとそもそもB、Cグループに属する国がほとんどない。
medrxiv.org/content/10.110…

そこで、平均寿命78歳以上の国だけ取得し、解析しなおしました（各グループで平均寿命がほぼ同じになる）。それでも、highly significantな差が残ります（Fig 2b）。
medrxiv.org/content/10.110…

上の解析ですと、感染拡大開始の時期が国ごとに異なる、という問題があります。そこでこのサイト ft.com/coronavirus-la… からそこを調整したデータをいただき、ラフな解析ですが、カーブを傾きをhigh、middle、lowに分類（Fig3a）。BCG群でカイ2乗検定を行いました。

70カ国全部のデータを使った検定がFig 3b、その中から平均寿命78歳以上だけとって検定した結果がFig 3c。
どちらもhighly significantでした。
medrxiv.org/content/10.110…

あと、気温の影響の効果もあるにはあるので、そこをコントロールしても有意です。
しかし、Discussionで議論してますが他にも様々な混交要因がありえます。この原稿を投稿したのが先週月曜なのですが、それから一週間で、ネットの皆様のご協力もあり、他の要因に関しての解析も大きく進んでます。

論文の次のバージョンに含める予定ですがBCGワクチンにはストレインがあります。これの効果が極めて大きいように見えます。
またBCGワクチンは結核菌からできてきたものなわけですが、結核そのものの蔓延がプロテクティブに働くようだということもわかりつつあります。
medrxiv.org/content/10.110…

論文の元データのエクセルファイル（その後アップデートされたバージョン）のスクリーンショット。オレンジ：C、黄色：B、色なし：Aグループで、緑がTokyo株、青がRussia/Bulgaria株です。百万人あたり感染者数で降順でソートしてあります。差は明らかですね。
medrxiv.org/content/10.110…

問題は、他に隠れた混交要因がないかどうか。そこを今、一生懸命探してます。この研究&論文執筆、先々週の金曜に開始し、先週の月曜に投稿したもので英文校正すらかけてません。ぜひご批判いただけますとありがたいです。また、興味がある方は、ぜひ混交要因一緒に探していただければ助かります。

例えば、混交要因として「百万人あたりの検査数」とかがありえますね（上のエクセルスクショのEのカラム）。途上国ではこれが少ないだけ、という説明。死者数は検査数の影響を受けなさそうですし、いろいろデータいじってますが、これはなさそうかな、と。他にもありうるので、批判的に検証したい。

あまり関係なくて恐縮ですが、共著者のうちの助教のジョバンニさんは、イタリアのロンバルディア出身。先々週の金曜から二人で睡眠時間を大幅に削って大騒ぎしながら研究進めてます。

一つ重要なことですが日本ワクチン学会さんの見解に
「本来の適応と対象に合致しない接種が増大する結果、定期接種としての乳児への
BCG ワクチンの安定供給が影響を受ける事態は避けなければならない。」
とあります。そのとおりですので、皆様、ぜひご留意いただければ。
jsvac.jp/pdfs/kenkai.pdf

繰り返しになりますが、まだ他に隠れた重要な混交要因がないかどうか一生懸命探している段階です。BCG仮説が正しいということが真に示されるには、論文にも議論してありますが、RCTのような臨床研究（現在他の国で進行中）が必要ですので、そこは抑えておいていただければ。

論文のDisqus欄にcritical commentをいただき、早速、回答しました。この一週間、集中してこの問題に取り組んでいて、このレベルのコメントのことも含め多くのことが既に検討済み/検討中。この種のコメント、論文改善にプラスになるのでぜひお願いできますと有り難いです。
medrxiv.org/content/10.110…

いただいたコメントへの自分の回答、approveされるまで出てこないようなので、こちらにはっておきます。
medrxiv.org/content/10.110…

何人かの方々よりご質問いただいたこの川口さんのご研究についてコメントをしておきます。引用したツイートのスレッドで議論をしていますが、ちょっとわかりにくいので、要点を記しておきます。

https://twitter.com/mixingale/status/1246697890640064512

（自分の理解したところですと）国ごとに定期接種開始年と終了年がわかる国がありますので、その情報を用いて接種が行われている年齢層とそうでない層を分類して、COVID19の感染者数に違いがあるかどうかを見る、という研究デザインです。

で、デザインについていくつか問題があります。
1. 定期接種開始年前に生まれた人でもBCGワクチンを受けている場合がある。
2. BCGワクチンを受けていなくても、ワクチンの強力版ともいえる本物結核に感染している場合がある。
3. （仮説が正しいと）集団免疫の効果がかなり強く見込まれる。

4. ワクチンの直接効果はあったとしても、加齢に伴い薄まるはずなので、高齢者ではワクチン接種有無の効果をそもそも検出できない可能性も高い（集団免疫の効果は見える可能性はかなりある）。
5. このデータベースの情報が正確でない場合がある。

6. 接種終了年後に生まれた方々でも同様だが、若い人々はCOVID19に感染しない（or感染しても症状に出にくいので検出されにくい）傾向が強く、若い人々のCOVID19感染者数は各国の検査戦略のばらつきに依存する部分が大きい。
が

7. BCGワクチンには効果の強いストレインとそうでないストレインが想定されている（かなり大きな違いが見られる）。
8. データ解析の対象はわずか15カ国である。

具体例でいきますと、ベトナムのグラフを出されていますが、ベトナムは結核蔓延国ですので年齢層にかかわらずかなり多くの方々（特に高齢者）が結核に感染した経歴を持っている可能性が高いです。結核菌はBCGワクチンの強力バージョンですので、この国で年齢層の効果を評価することはまず不可能です。

2つめの例ですが、日本を解析対象国にいれてらっしゃいましたが、実際は日本は高齢者も含め全年齢層でBCGワクチンを受けていることが多いです（データベースの不正確性）。2~4も考慮すると日本をこの解析の対象に含めても全く意味がないといえます。

もう一つの例ですが、図に出されているチェコですが、2010年からBCGワクチンをストップしたことを前提に解析されてますが、これはおそらく間違い。2010年に、2回目のワクチンをストップしただけのようです。
venice.cineca.org/documents/czec…
khn.org/morning-breako…

川口さんらは、他に、オーストラリア、デンマーク、フィンランド、インド、日本、韓国、ラトビア、ニュージーランド、ルーマニア、シンガポール、スペイン、スウェーデン、スイス、タイを使われています。

このうちオーストラリア、デンマーク、フィンランド、ルーマニア、シンガポールスペイン、スウェーデン、スイスは弱いとされるストレインを使っていてそもそもワクチンの効果をみることが難しい可能性があります。
ワクチン接種を中止した国はこの弱いストレインを使っている傾向が強いのです。

以上のように、BCGワクチンに効果があったとしても、年齢層間での違いが検出できるような研究デザインではないようだ、ということですね。この種の研究では、生物学的背景も考慮してデザインする必要があるわけですが、そういうことの重要性がよくわかるエピソードとも言えるかと思います。

まだご投稿されていないようですので、以上のようなポイントを考慮された上で、デザインを検討していただいて、再度、解析を始められるとよろしいのではないかと思います。