Thread by @JPosthumadeBoer

1. COVID-19 en de rol van kinderen: met de kennis van toen en nu

Op 20 april 2020 bracht het OMT advies uit ten aanzien van de te verwachten effecten op de volksgezondheid van de in de transitiestrategie geformuleerde versoepelingen van maatregelen.

rijksoverheid.nl/binaries/rijks…

2. Waaronder het herstarten van het fysiek primair en speciaal onderwijs en het openen van de kinder- en buitenschoolse opvang.

3. Op basis van de bij het #rivm gemelde aantallen COVID-19 patiënten formuleert het OMT het volgende susceptibiliteitsargument ten aanzien van de vatbaarheid van kinderen en jongeren onder de 20 jaar:

4.

“Van alle gemelde COVID-19-patiënten heeft amper 1% de leeftijd onder de 20 jaar, terwijl deze leeftijdsgroep circa 22% van de gehele bevolking uitmaakt. Kinderen zijn dus ondervertegenwoordigd in de patiëntenpopulatie.”

5. T/m week 15 (12 april) werden 378 COVID-19 patiënten onder de 20 jaar gemeld bij het #rivm, 1,19% van alle 31.755 in totaal gemelde COVID-19 patiënten. Deze getallen geven helaas niet een representatief beeld, aangezien er een restrictief testbeleid gold.

6. Dit was ook het geval toen het OMT haar advies uitbracht, echter er was m.u.v. het PIENTER seroprevalentieonderzoek niet veel betere data beschikbaar. Toch maakt het OMT deze kanttekening niet.

7. Verder presenteert het OMT hier absolute totaal aantallen, om haar argument te onderbouwen. Het absolute aantal besmettingen zegt niet zoveel, aangezien de verdeling over de leeftijden met name in het begin van een epidemie, die vanuit het buitenland wordt binnen gebracht, >>

8. >>in bepaalde leeftijdsgroepen geconcentreerd zal zijn.

Bij een gelijk stijgingspercentage van het aantal besmettingen (14%) voor 2 leeftijdsgroepen leidt een startwaarde van 5 patiënten na 10 tijdseenheden tot een eindwaarde van 20 patiënten (blauw), >>

9. >>terwijl een startwaarde van 100 leidt tot 406 patiënten (rood).

Een groter aantal initiële patiënten in de leeftijdsgroepen boven de 20 jaar en het restrictieve testbeleid zijn dan ook de voornaamste redenen dat het aantal besmettingen onder de 20 jaar erg laag was.

10. Wat is de situatie nu? Waar in week 13 (23 – 29 maart) het aandeel van jongeren onder de 20 jaar nog 0,98% bedroeg, steeg dit aandeel tot 14,0% in week 35 (24 augustus – 30 augustus). Voor een deel zal dit zijn veroorzaakt door de verruiming van het testbeleid per 1 juni.

11. Voor wat betreft de leeftijdsgroep van 0-9 jaar was het aandeel in week 35 slechts 1,14%, terwijl dit aandeel voor de leeftijdsgroep van 10-19 jaar 12,9 % bedroeg. De leeftijdsgroep van 0-9 jaar lijkt daarmee nog steeds ondervertegenwoordigd in de patiëntenpopulatie.

12. Dit geldt echter niet voor de leeftijdsgroep van 10-19 jaar. Het aandeel van 12.9 % is vergelijkbaar met het aandeel van 17,7% en 10,6% voor respectievelijk de leeftijdsgroepen van 30-39 en 40-49 jaar.

13. Met de kennis van nu faalt het susceptibiliteitsargument van het OMT ten aanzien van de leeftijdsgroep van 10-19 jaar.

Het susceptibiliteitsargument van het OMT werd verder onderbouwd door een verwijzing naar het PIENTER seroprevalentieonderzoek:

14.

“Dit wordt ondersteund door de eerste resultaten van een seroprevalentieonderzoek (follow-up PIENTER 3). Uit dit onderzoek blijkt dat in de bevolkingsgroep tot 20 jaar het laagste percentage met antistoffen tegen COVID-19 gevonden wordt.”

15. De voorlopige resultaten van de eerste ronde (april) van het PIENTER seroprevalentieonderzoek staan gepresenteerd op onderstaande website.
rivm.nl/pienter-corona…

16. Dit onderzoek is gebaseerd op een willekeurige groep personen, en wordt geacht een representatief beeld te geven van de COVID-19 seroprevalentie binnen de Nederlandse bevolking t/m begin april.

17. In dit onderzoek werden 2.096 monsters onderzocht. In totaal 75 bloedmonsters (3,58%) bleken antistoffen tegen het SARS-CoV-2 virus te bevatten. Onderstaande figuur geeft het percentage personen naar leeftijd die antistoffen tegen het SARS-CoV-2 virus hadden opgebouwd weer.

18. Het percentage met antistoffen is het laagst bij kinderen onder 20 jaar. Wat opvalt is dat de seroprevalentie niet significant verschilt voor de leeftijdscohorten 3-4, 5-9 en 15-19 jaar.

19. Het leeftijdscohort 10-14 jaar lijkt te ontbreken, daarvoor wordt een identieke waarde als voor de leeftijdscohorten 5-9 en 15-19 jaar aangenomen. Op grond van dit onderzoek valt te concluderen dat jongeren onder de 20 jaar even vatbaar zijn voor COVID-19.

20. De conclusie uit het PIENTER seroprevalentieonderzoek dat jongeren onder de 20 jaar even vatbaar zijn voor COVID-19, volgt niet uit het aantal gemelde patiënten bij het #rivm.

21. Het aantal gemelde COVID-19 PCR positieve patiënten bij het #rivm is echter niet representatief voor de verspreiding van het SARS-CoV-2 virus onder de Nederlandse bevolking, aangezien er een restrictief testbeleid gold.

22. Echter, de #rivm gegevens ten aanzien van het aantal COVID-19 PCR positief geteste patiënten kunnen worden gecorrigeerd op basis van de resultaten uit het PIENTER seroprevalentieonderzoek.

23. In onderstaande tabel staan de percentages COVID-19 sero- en PCR positieven weergegeven als
percentage van het totaal aantal COVID-19 sero- en PCR positieven, evenals de benodigde correctiefactor.

24. De bevolkingsaantallen zijn verkregen van onderstaande CBS website, de leeftijdscohorten zijn aangepast aan die gebruikt door het OMT en #rivm, middels de 1/5-4/5 aanname.

opendata.cbs.nl/statline/?dl=3…

25. Het OMT, die weet had van het restrictieve testbeleid, baseerde haar motivatie ten aanzien van de susceptibiliteit van kinderen en jongeren onder de 20 jaar voornamelijk op basis van de bij het #rivm gemelde aantallen patiënten:

26.

“Van alle gemelde COVID-19-patiënten heeft amper 1% de leeftijd onder de 20 jaar, terwijl deze leeftijdsgroep circa 22% van de gehele bevolking uitmaakt. Kinderen zijn dus ondervertegenwoordigd in de patiëntenpopulatie.”

27. Dit terwijl het PIENTER seroprevalentieonderzoek een representatiever en genuanceerder beeld gaf ten aanzien van de susceptibiliteit. Het OMT had op basis van dit onderzoek ook kunnen stellen:

28.

“Van alle Nederlanders met SARS-CoV-2 antilichamen heeft amper 6,4 % de leeftijd onder de 20 jaar, terwijl deze leeftijdsgroep circa 21 % van de gehele bevolking uitmaakt. Kinderen zijn dus ondervertegenwoordigd in de patiëntenpopulatie.”

29. Toch heeft zij voor de eerste stelling gekozen, daar deze de susceptibiliteit van kinderen nadrukkelijk veel lager weergaf dan de tweede stelling dat zou hebben uitgedrukt.

30. Uit het PIENTER seroprevalentieonderzoek volgt dat jongeren onder de 20 jaar even vatbaar zijn voor COVID-19.

31. Toch blijkt uit de bij het #rivm gemelde aantal COVID-19 patiënten, dat de leeftijdsgroep van 0-9 jaar met een aandeel van slechts 1,09% over de afgelopen 8 weken sterk is ondervertegenwoordigd t.o.v. de leeftijdsgroep van 0-19 jaar met een aandeel van 11,4%.

32. De prevalentie in de leeftijdsgroep van 0-9 jaar is daarmee 10,4 maal lager in vergelijking met de leeftijdsgroep van 10-19 jaar.

33. In de periode t/m 5 april (week 14) was de prevalentie slechts 3,62 maal lager in de leeftijdsgroep van 0-9 jaar in vergelijking met de leeftijdsgroep van 10-19 jaar (0.24% vs. 0.88%).

Waarom is dit verschil zo toegenomen? Of is dit een artefact?

34. Ten aanzien van de COVID-19 transmissie bij kinderen en jongeren onder de 20 jaar, transmissieargument, stelde het OMT:

“Ook lijkt de verspreiding vanuit kinderen niet groter te zijn dan vanuit volwassenen; er zijn aanwijzingen dat deze kleiner is.”

35. Zowel de susceptibiliteit als transmissie komen het beste tot uitdrukking als wordt gekeken naar de verandering in het aantal besmettingen in de tijd. De verandering in het aantal besmettingen is een betere maat dan het absolute aantal besmettingen.

36. Over de periode week 20 (11 mei) t/m week 35 (30 augustus) is die verandering van het aantal besmettingen gemiddeld 13.5 % voor de leeftijdsgroep van 0-9 jaar, terwijl deze 21.0% is voor de leeftijdsgroep van 10-19 jaar en gemiddeld over alle leeftijden 14.1%.

37. De verandering in het aantal besmettingen in de leeftijdsgroep van 0-9 jaar is daarmee praktisch gelijk aan het gemiddelde over alle leeftijden 14.1%.

38. Indien kinderen minder susceptibel zouden zijn en ook minder transmissie zouden veroorzaken, dan zou de verandering in het aantal besmettingen in de leeftijdsgroep van 0-9 jaar significant lager zijn dan de gemiddelde verandering over alle leeftijdsgroepen.

39. Dit is niet het geval, daarmee faalt zowel het susceptibiliteits- als het transmissieargument van het OMT t.a.v. de leeftijdsgroep van 0-9 jaar. Deze argumenten falen daarmee eveneens voor de leeftijdsgroep van 10-19 jaar.

40. Het onderzoek “De rol van kinderen in de transmissie van SARS-CoV-2” van van der Hoek, et al. speelde eveneens een grote rol in de vaststelling van het OMT dat kinderen en jongeren een beperkte rol spelen in de verspreiding van het SARS-CoV-2 virus.

ntvg.nl/artikelen/de-r…

41. De doelstelling van dit artikel staat hieronder weergegeven, evenals de conclusie. Het onderzoek lijkt erg snel en onvolledig uitgevoerd, wat begrijpelijk kan zijn, echter de gestelde doelstellingen worden in dit onderzoek (nog) niet waargemaakt.

42. Het onderzoek bestaat uit 2 delen. Het 1ste deel is niet representatief, aangezien het gebruik maakt van GGD bron- en contactonderzoek, (deels) in een periode (tot 2 april) waarin het bron- en contactonderzoek werd beperkt (afgeschaald) tot alleen de hoog risicogroepen.

43. Het 2de deel betreft een onderzoek naar de transmissie binnen '54' gezinnen met kinderen, waarvan 1 gezinslid (veelal een gezondheidswerker) een vastgestelde COVID-19 infectie had.

44. Het onderzoek was nog niet afgerond en alleen de uitslagen van een deel van de uitgevoerde PCR-tests en de serologische uitslagen worden in dit artikel gepresenteerd.

45. Of er, nadat het 1ste positief geteste gezinslid was gedetecteerd, nog transmissies binnen het gezin hebben voorgedaan wordt uit dit onderzoek niet duidelijk.

46. Slechts 2 kinderen testen 2 tot 3 weken na dag 1 van het onderzoek positief, terwijl de 1ste test op dag 1 negatief was. Maar of dit een transmissie na dag 1 van het onderzoek betreft, is niet vast te stellen.

47. De 1ste test kan een vals negatief zijn geweest of de transmissie kan pas kort voor dag 1 van het onderzoek hebben plaatsgevonden. Het is binnen een gezin per slot van rekening, waar dagelijks sprake is van contact.

48. Het vaststellen van het transmissiemoment is dan alleen in uitzonderlijke situaties mogelijk. Ook wat betreft overige gezinsleden zijn geen transmissies na dag 1 van het onderzoek vastgesteld.

49. Kortom, (praktisch) alle transmissies hebben waarschijnlijk al plaatsgevonden voordat het 1ste gezinslid positief testte voor aanvang van het onderzoek. Het is zelfs maar de vraag of de infecties voordat het onderzoek startte zich binnen het gezin hebben voorgedaan.

50. Er lijkt namelijk niet te zijn vastgesteld of alle infecties 'binnen het gezin' de zelfde virusstam betrof, i.e., de RNA sequenties zijn niet vastgesteld, althans het artikel maakt daar geen melding van.

51. Het protocol (tabel 1) beschrijft optionele keel-neus swabs, die kennelijk niet zijn uitgevoerd, aangezien 2 kinderen die op dag 1 van het onderzoek negatief testen pas na 2 tot 3 weken positief testen.

52. Als daadwerkelijk het doel was om transmissies binnen het gezin te volgen waren de optionele keel-neusswabs zeer wenselijk geweest. Het interval van 2 tot 3 weken tussen de 2 uitgevoerde PCR tests is te groot.

53. Bij milde symptomen is na 8 dagen de hoeveelheid virus dermate afgenomen dat het veelal niet meer te detecteren is. Hierdoor kunnen er gezinstransmissies in dit onderzoek zijn gemist.

54. Het protocol beschrijft eveneens de afname van mondvloeistof en fecesmonsters t.b.v. virusdetectie middels PCR, maar daar lijkt niets mee te zijn gedaan. Het artikel beschijft alleen de resultaten van de keel- en neusswabs.

55. Uit diverse Chinese onderzoeken was bekend dat het bij kinderen voorkomt dat keel- en neusswabs negatief zijn, terwijl rectaalswabs wel positief bleken.

nature.com/articles/s4159…

56. De PCR resultaten van de keel- en neusswaps tonen aan dat er t.a.v. de positieve monsters geen duidelijke verschillen in de Ct-waarden waarneembaar zijn tussen de verschillende leeftijdsgroepen.

57. De hoeveelheid aanwezig virus is niet afhankelijk van de leeftijd, althans daar zijn geen aanwijzingen voor.

58. Tabel 2 is wat onhandig weergegeven, deze geeft nu niet onmiddellijk inzicht in hoeveel gezinsleden nu daadwerkelijk positief zijn getest. Wat wel opvalt is dat er tussen de 1ste en de 2de (laatste) PCR test 5 kinderen uit de leeftijdsgroep 6-11 jaar zijn verdwenen.

59. Het artikel noemt de verdwijning van deze 5 kinderen uit het leeftijdscohort 6-11 jaar niet (nadrukkelijk) en geeft ook geen reden daarvoor aan. Uit geen enkel ander leeftijdscohort is een deelnemer verdwenen.

60. Het is nu niet uit te sluiten dat deze 5 weggelaten kinderen uit het cohort 6-11 jaar positief waren, dit geeft nu een onzekerheid in het resultaat voor het cohort van 6-11 jaar.

61. Het percentage besmet binnen het leeftijdscohort van 6-11 jaar ligt dan ook tussen de 20.5 en 29.6%, en wijkt niet in grootte mate af van het percentage besmettingen in de leeftijdscohorten van 12-17 en 18-45 jaar.

62. Waar er bij de PCR resultaten 5 kinderen uit het leeftijdscohort van 6-11 jaar zijn verdwenen, zijn er uit het serologisch onderzoek in totaal 24 kinderen (5, 13 en 6 uit respectievelijk de leeftijdscohorten van 1-5, 6-11 en 12-17 jaar) en 2 volwassenen verdwenen.

63. Waar het artikel zich vooral richt op de stijging in de hoeveelheid antilichamen (titers) t.o.v. de 1ste testdag, laat het onvermeld waar de verdwenen personen zijn gebleven en om wat voor reden die het onderzoek hebben verlaten >>

64. >> of waarom de resultaten niet zijn meegenomen in de resultaten. Wederom introduceert dit een onzekerheid in de percentages, waardoor alle verschillen tussen de leeftijdscohorten zijn verdwenen.

65. Niet iedere SARS-CoV-2 geïnfecteerde maakt echter antilichamen aan, de antilichamen titers correleren echter wel met de zwaarte van de ziekte.

doi.org/10.1016/j.biop…

66. Om die reden kunnen kinderen een niet te detecteren hoeveelheid antilichamen hebben (seronegatief), zij hebben namelijk over het algemeen een milder COVID-19 ziektebeeld.

67. Alhoewel het percentage dat antilichamen heeft aangemaakt niet waarneembaar verschilt tussen de leeftijdscohorten, kan het om voormelde reden zijn, dat meer kinderen waren geïnfecteerd.

68. Het grote interval tussen de 2 PCR tests van 2 tot 3 weken, heeft er in ieder geval niet toe bijgedragen om deze transmissies te kunnen constateren.

69. Er volgt uit dit (serologische) onderzoek geen aanwijzing voor het feit dat kinderen minder vatbaar zouden zijn. Over gezinstransmissies valt geheel niets te zeggen want het staat zoals voormeld niet vast of de transmissies binnen het gezin plaatsvonden.

70. Een doel van dit onderzoek was om inzicht te krijgen in symptomatische en asymptomatische infecties bij kinderen. In de conclusie wordt t.a.v. de bevindingen niets gemeld.

71. Uit het artikel volgt echter dat kinderen onder de 18 jaar met een positieve PCR uitslag op de 1ste dag van het onderzoek in 46% (13% s.l.k.) van de gevallen symptomen hadden, tegen 87% (52% specifieke s.l.k.) bij de volwassenen.

72.

s.l.k. = specifieke luchtwegklachten: keelpijn, hoesten, pijn bij ademhaling, kortademig, ophoesten van slijm of neusverkoudheid dan wel loopneus.

73. In de voorgaande 14 dagen had 67% (25% specifieke s.l.k.) van die kinderen wel symptomen gehad, tegen 91% (78% specifieke s.l.k.) van die volwassenen.

74. Uit dit onderzoek volgt dat 33% - 54% van de geïnfecteerde kinderen asymptomatisch was. Dit had een belangrijke overweging moeten zijn bij het besluit om de scholen te heropenen. Tenzij ...

https://twitter.com/JPosthumadeBoer/status/1302999687079886860

75. Er volgt nog:

Het PIENTER serologisch onderzoek (links) versus serologisch onderzoek uit andere landen (e.g., Spanje rechts, rood meest betrouwbaar)

thelancet.com/journals/lance…