Thread by @rafaelsirera

Si quieres saber por qué las vacunas funcionan y conocer la historia detrás del "sucio" secreto de los inmunólogos, este es tu hilo. Te apunto ya que supuso una revolución conceptual sobre cómo entendemos la inmunidad hoy en día.

1. Empecemos con tres premisas. Primera: La presencia de un microorganismo en nuestro organismo inicia una respuesta contra él porque el sistema inmunitario (SI) reacciona contra TODA aquella molécula que no es propia del individuo, lo que denominamos "non-self".

2. Segunda: Las vacunas funcionan de forma efectiva e indolente por que administramos versiones muertas o debilitadas de los microorganismo o alguna de sus proteínas y esperamos que nuestro SI los reconozca y se active generando memoria.

3. Tercera. Pero desde hace 100 años sabemos que para que una vacuna funciones hace falta algo más que, por ejemplo, tener de forma pura una proteína viral e inyectarla. Hace falta un adyuvante. Sin estos las vacunas no funcionan EN ABSOLUTO.

4. Los adyuvantes son el pequeño y sucio secreto de los inmunólogos y ejemplos serían el aluminio o el aceite. Entender por que era necesario algo tan inespecífico para que funcionara una vacuna ha sido una de las grandes incógnitas que han tardado un siglo en dilucidarse.

5. Afortunadamente, Edward Jenner (UK) al sentar los pilares de la vacunación y de la inmunología en 1796 usó, en lugar de microorganismos purificados, extractos tisulares de las pústulas, que tienen adyuvantes naturales. Sin saberlo, gracias a ello funcionó.

6. Gaston Ramón (Francia) en 1904 desarrolló un método para inactivar la toxina diftérica con formaldehído y que así pudiera usarse como vacuna. Ramón le llamó anatoxina, aunque actualmente a las toxinas inactivadas les llamamos toxoides. Ya teníamos el non-self de forma segura.

7. El caso es que al inyectarla a animales, esta vacuna de toxoide no funcionaba. El desarrollo del toxoide fue objeto de una gran polémica pues Alexander Glenny (UK) llevaba varios años usando su toxoide para inmunizar, aunque le constara 20 años tener su reconocimiento.

8. Ramón era un científico famoso y mediático y Glenny un investigador adicto al trabajo y poco comunicador. El caso es que en 1926 Glenny si que consiguió un método efectivo para generar la memoria inmunológica. La diferencia entre ambos métodos de producción del toxoide era...

9... la forma de aislarla, pues Glenny lo precipitaba con sales de aluminio que luego quedan en el extracto a inyectar. En esa época pensaron que el aluminio era como un estabilizante que hacía perdurar durante más tiempo la vacuna en el organismo y por consiguiente fuera ..

10...más eficientemente. Más tarde se probaron otros agentes como la parafina y estas moléculas se les llamó adyuvantes. Por cierto Ramón ostenta el récord de haber sido la persona más veces nominada al premio Nobel sin haberlo conseguido, 150 entre 1920 y 1954.

11. Definitivamente la difteria debió estar gafada para los Nobel pues Emile Roux descubridor, a finales del siglo XIX junto con Alexandre Yersin, de la toxina producida por Corynebacterium diphtheriae, tampoco recibió el nobel tras haber sido nominado 115 veces entre 1901 y 1932

12. Ambos también co-descubrieron el bacilo responsable de la peste bubónica que, desafortunadamente para Roux fue nombrada como Yersinia pestis.

13. Desde 1926 hasta 1989 nadie se había planteado el fundamento molecular de los adyuvantes. Encontrar una respuesta a este enigma iba a ser una revolución conceptual en inmunología y nos iba a hacernos entender cómo es el inicio de cualquier respuesta inmunológica (RI).

14. La respuesta vino de la mano de Charles Janeway, un inmunólogo de Yale (USA) al intentar entender por que el LPS (lipopolisacárido) que es un componente de la pared de las bacterias Gram-negativas era tan buen adyuvante.

15. Janeway propuso que para que se originara una RI hacían falta dos señales. Una la proporcionaba el reconocimiento del non-self y la otra el adyuvante. Pero para que haya reconocimiento de algo hacen falta receptores en la célula y los receptores del non-self ya se habían...

16...descubierto décadas atrás como los receptores de las linfocitos B (BCR) y T (TCR) y como molécula soluble los anticuerpos. Para que la teoría de Janeway fuera cierta había que encontrar estos receptores desconocidos hasta la fecha. Teniendo en cuanta que el LPS está...

17...en todas las bacterias Gram-negativas, pensó que tal vez los adyuvantes eran como patrones moleculares propios de tipos de microorganismos. Y acuñó el término de patrón molecular asociado a patógeno (PAMP). También pensó que estos PAMP eran componentes fundamentales de los..

18... microorganismos y por ende al estar presentes en todos su capacidad de variabilidad sería casi nula, lo cual facilitaría de ser reconocidos por el SI. Predijo que, así como los TCR y BCR se producían por recombinación génica generando clones al azar y que en un individuo...

19...había miles de millones de clones distintos capaces de reconocer cualquier cosa que no fuera propia los receptores para PAMP no deberían ser tan variables y por consiguiente podían estar codificados de forma lineal en el genoma y los denominó receptores que reconocen...

20...patrones (PRR). En 1992, el ruso Ruslan Medzhitov llegó al laboratorio de Janeway con el objetivo de ayudarle a encontrar estos PRR. Los primeros atisbos a la solución vinieron de estudiar insectos.

21. Jules Hoffmann, que a los 36 años se convirtió en el jefe de un laboratorio de entomología en Estrasburgo (Francia), le dio una vuelta a su línea de investigación y se puso a estudiar como las moscas combatían las enfermedades infecciosas y sus genes implicados.

22. Tras analizar cientos de miles de moscas su estudiante de doctorado Bruno Lemaitre encontró unas poco inmunocompetentes que tenían un gen denominado "toll" mutante y en 1996 se publicó en la portada de la revista Cell su importante hallazgo.

23. En ese momento Medzhitov se puso a buscar un gen homólogo a toll en humanos y Bruce Beutler (Chicago, USA) en ratones. La carrera la ganó Beutler, encontrándolo en 1998 y le denominó Toll-like Receptor (TLR). Medzhitov se tuvo que conformar con descubrir que TLR activaba...

24...a NF-kB un factor de transcripción que se revelaría como crucial en la RI y que había sido descubierto por el grupo de David Baltimore en 1989 (fue Nobel en 1975 por descubrir la retrotranscriptasa). Más tarde se determinó que ese TLR no era un único gen sino una familia..

25... de unos 12 miembros, cada uno son sus exclusivas especificidades por diversos PAMP y ese del que hemos hablado es el TLR4 que reconoce el LPS. Beutler y Hoffmann recibieron el premio Nobel en 2011 junto con Ralph Steinman por su descubrimiento de las células dendríticas.

26. Como curiosidad Steinman ha sido la única persona galardonada con el premio de forma póstuma pues los familiares no anunciaron su muerte antes después de comunicárseles el premio. Medzhitov se quedó fuera del premio a pesar de haber recibido otros prestigiosos como el Shaw.

27. Por desgracias para Janeway, este murió en 2003 de un linfoma y poco pudo disfrutar de lo que dio de si su idea revolucionaria del funcionamiento de la inmunidad adaptativa que requería inicialmente de la activación de la inmunidad innata.

28. El descubrimiento del TLR4 solo fue el comienzo de una larga serie de otros PRR que vinieron después y estos hallazgos sentaron las bases de la RI. El SI adaptativo que es muy específico y puede detectar una variante concreta de una bacteria gram-positiva.

29. solo funciona si previamente el SI innato ha reconocido de forma menos específica PAMPs que están asociados a todas las bacterias gram-positivas. Y por otro lado hacemos un gran esfuerzo en tener microrganismos puros e inactivos para generar una vacuna pero si esta no la...

30. asociamos a adyuvantes inespecíficos jamás funcionará como inmunógeno capaz de iniciar la RI. Espero os haya gustado y gracias por leerme.