Thread by @lmescu

Bueno, pues se me ha ocurrido que podría estar bien hablar de "cómo se hacen los organismos" usando los curiosos nombres que tienen los genes en la mosca de la fruta: Drosophila melanogaster.

Hoy empiezo el proyecto #MoscaGen. Igual termina mañana, igual llego a fin de año...

Como buen animal modelo que es, estudiar las estrategias y los mecanismos de los procesos que ocurren en Drosophila sirve para entender procesos similares y más complejos en humanos. Ciencia Básica para, a largo plazo, avanzar en el campo de la Biomedicina. #MoscaGen

En estas pequeñas píldoras de información, intentaré usar el frikismo de la gente que investiga con moscas para hablar de conceptos de la Biología del Desarrollo y sus aplicaciones...
El hilo conductor serán los nombres de los genes de Drosophila, de ahí #MoscaGen. Empezamos.

1. tinman. El primer gen debe su nombre al "hombre de hojalata" del Mago de Oz. Igual que el personaje, las moscas que son mutantes para tinman, no tienen corazón. El corazón de la mosca es un tubo que bombea la hemolinfa (el equivalente a la sangre en los insectos) #MoscaGen

A partir del gen tinman se produce una proteína que es capaz de unirse al ADN y regular otros genes. Todos juntos se encargan de la formación de este complejo corazón tubular contráctil que presenta numerosas válvulas y orificios para permitir el flujo de la hemolinfa. #MoscaGen

En mamíferos hay genes similares a Tinman que también presentan su esencial dominio de unión al ADN (del tipo homeobox). Estos genes homólogos también están implicados en el desarrollo embrionario del corazón y establecen una red de regulación parecida. #MoscaGen

2. wingless. En 1973, en un laboratorio de Nueva Delhi, apareció una mosca con una mutación. A poco que sepas algo de inglés, y sin haber aprobado las oposiciones a Scotland Yard ya te imaginas que esa mosca no tenía alas. Era el primer mutante wingless aislado. #MoscaGen

Ese mutante, wg[1] (abreviatura y nombre de mutación), tenía duplicada la región torácica central (denominado notum). Muy parecido al panel B de esta foto de la revisión de la Dra. Besojec “Wingless Signaling: A Genetic Journey from Morphogenesis to Metastasis”. #MoscaGen

Pronto se vio que wg era muy importante, no solo para formar las alas adultas, sino desde muy pronto en el desarrollo. Aún así, pasaron 14 años antes de saber qué tipo de proteína era. Wg es una molécula de señalización. Se forma en una célula y regula a las células cercanas.

Lo hace saliendo de la célula y uniéndose a unas proteínas receptoras que están en las membranas de las células de alrededor. Cuando se unen pasan cosas en esa célula. ¿Cosas complejas? Sí, Cosas muy complejas. Las iré detallando cuando aparezcan otros genes relacionados con wg.

Se modula la actividad de muchos genes, de muchas proteínas. Todas ellas relacionadas y conectadas para realizar funciones de forma coordinada. Esto es lo que se llama una "Vía de señalización". #MoscaGen

En humanos, por supuesto, existe una vía equivalente, la vía de WNT.

SPOILER: no tenemos alas.

Sin embargo, es muy importante que funcione correctamente. Alteraciones en la vía de WNT están implicadas en un gran número de enfermedades, como el cáncer de colón. #MoscaGen

Todo lo que se ha aprendido sobre la "Vía de Wg" en mosca, ahora se usa en Biomedicina para combatir la formación de tumores originados por alteraciones en la vía de WNT. Desde hace poco, hasta se desarrollan terapias de medicina personalizada usando moscas. #MoscaGen

3. white. A principios del sigo XX no se conocían los mecanismos de la herencia. No se sabía cómo la información genética pasaba de una generación a la siguiente.

Hoy, otro ejemplo de ciencia básica clave para abordar problemas médicos: las enfermedades hereditarias. #MoscaGen

Este es el primero de los genes con nombre de #colores en la lista. Las Drosophilas silvestres (WT, abrev. de Wild Type) tienen los ojos rojos, como se ve en la foto). Esto es debido a la producción de un pigmento que se acumula en sus ojos compuestos (cada unidad es un omatidio)

Hace más de cien años. un científico muy brillante llamado Thomas H. Morgan (el de la foto) descubrió, entre un montón de moscas con los ojos rojos, una mosca mutante con los ojos blancos.

Al gen mutado le llamó white. Así, Morgan inició la tradición de poner nombres "raros" a los genes de Drosophila, describiendo el efecto de su mutación.

No nos vamos a engañar... esto a veces es una pesadilla...

#MoscaGen

La proteína White es necesaria para forma el pigmento. Si está alterada no se forma correctamente y el ojo no adquiere el color rojo silvestre.

Gracias a esta mutación, y a miles de experimentos genéticos con moscas… Morgan pudo estudiar el papel en la herencia de unas estructuras altamente organizadas dentro de los núcleos de las células: los cromosomas.

Ahora es muy obvio que en los cromosomas se encuentra la mayor parte de la información genética de las células. Pero fue Morgan el que estableció una asociación entre los caracteres que vemos en la mosca adulta y la herencia genética que está «escrita» en los cromosomas.

Y por descifrar estos mecanismos y establecer la Teoría cromosómica de la herencia genética, Thomas Hunt Morgan recibió el Premio Nobel de Medicina en 1933. #MoscaGen

4. vermilion. El bermellón es la segunda entrega de #colores que dan nombre a genes de Drosophila. También encontrado y nombrado por Morgan. Las moscas mutantes vermilion (v) tenían un color de ojo rojo intenso debido a la carencia de un pigmento marrón. #MoscaGen

El color silvestre se consigue por la combinación de varios pigmentos que se originan tras diferentes reacciones enzimáticas. Algunas de estas enzimas son otros genes con nombres de #colores y aparecerán en #MoscaGen más adelante... con más explicaciones...

5. kenny. El quinto de #Moscagen es el 1º de la categoría de #personajes. Sophie Rutschmann (con todo mi cariño, una friki de cuidado) encontró un nuevo gen y decidió llamarlo Kenny: el personaje de la serie South Park que muere antes del final de cada episodio.
¿Con qué excusa?

Bueno, pues las moscas tienen una respuesta inmune innata que las defiende de infecciones bacterianas y fúngicas. En la foto podéis ver una Drosophila infectada con un hongo… preciosa, ¿verdad?

Imagen de Deborah Kimbrell, que trabaja mandando moscas al espacio con la NASA.

La forma en la que funciona la inmunidad innata es muy compleja.
- La 1ª línea de defensa son las barreras físicas.
- La 2ª es la síntesis de 7 tipos de péptidos antimicrobianos.

Foto: “Drosophila melanogaster antimicrobial defense”. Autores: C. Hétru, L. Troxler, J. Hoffmann

Dependiendo del tipo de patógeno que infecte habrá una respuesta específica.

Si es debida a un miembro de la familia de bacterias que incluye la Salmonella o la Legionella se activará la vía del gen “immune deficiency” produciendo alguna de las pequeñas proteínas anteriores.

Con este gen no se quebraron la cabeza:
- Oye, que esta mutación causa que el sistema inmunitario no funcione bien.
- Ponle “deficiente inmunitario” y pegamos el pelotazo.
- No es muy comercial…
-Ya…

#MoscaGen

Bueno pues la vía de “immune deficiency” o “imd” es tan complicada que no voy a poner ni esquema.

Pero qué sepas que Kenny es una proteína fundamental para que la señal llegue al núcleo, se regulen nuevos genes, y se active la respuesta antibacteriana básica de las moscas.

Si kenny está mutado, este sistema básico de respuesta no funciona. Al tercer día desde la infección, más de la mitad de las moscas mutantes han muerto, (en las silvestres solo mueren una de cada diez). Esa alta mortalidad justifica la comparación con Kenny.

En nuestras células humanas tenemos el equivalente a la vía de Imd. La vía del TNF-alfa, el factor de necrosis tumoral. En mamíferos, esta vía media la respuesta inflamatoria, una compleja activación multifactorial del sistema inmunitario ante una agresión.

¿Qué tipo de agresión? Pues desde una infección por bacterias, hasta la aparición de un tumor. De ahí su nombre, ya que su activación favorece que las células tumorales se necrosen, "mueran".

La gente que estudia este problema ha deducido que hubo un ancestro común entre moscas y mamíferos donde se estableció esta vía. Por eso ambas coinciden en los elementos clave. Como el homólogo de Kenny, que en humanos se llama IKK-beta.

Por todo esto, es muy útil usar las moscas para entender las bases de cómo funciona esta importante “Vía de Imd” y luego encajar las piezas en la aún más complicada “Vía del TNF-alfa”. O por lo menos... intentarlo...

#MoscaGen #TurraMoscaGen

6. caspar. Hoy es 6 de enero y han llegado los Reyes Magos! Por eso el #MoscaGen de hoy es caspar, que viene de Caspar que en España es nuestro Gaspar. Es la única referencia directa que he encontrado al día de hoy, y la razón de que ayer hablara de kenny.

Y es que la proteína Caspar es un inhibidor específico de la “Vía Immune deficiency”. Dificulta que la señal antibactericida llegue al núcleo. Por tanto, ¿qué le pasa al mutante caspar? Muchas negaciones juntas…

Las moscas que tienen el gen caspar mutado, sin función, tienen la respuesta antibacteriana sobreactivada. Por eso son más resistentes a algunas infecciones y sobreviven a ellas mejor que las moscas silvestres. #MoscaGen

El homologo de Caspar en humanos se llama FAF1 y es una proteína que regula la muerte celular programada interaccionado con las “caspasas”. Esta vez, el gen de mamíferos se encontró mucho antes y se sabe mucho sobre sus diversas funciones.

Por más que lo he buscado no he conseguido encontrar la razón por la que la gente que describió a caspar le puso el nombre del #ReyMago. Me temo que es algo tan simple e insulso como que suena a “caspasa”.

Sea como sea... #FelicesReyes!!!! #MoscaGen

7. starry night. Hoy 7 de enero toca el primer #MoscaGen relacionado con el #arte. Starry night (stan) le debe su nombre a la forma de los trazos de cuadro “La noche estrellada” de Vincent van Gogh. Foto: MoMA, Modern Museum of Art, New York.

Las alas de las moscas están compuestas por células hexagonales que presentan una protuberancia llamada tricoma. En un ala normal todos los tricomas apuntan hacía la punta del ala más alejada del cuerpo. Esto facilita que el agua se elimine rápidamente de la superficie del ala.

Las alas con células mutantes para el gene stan presentan regiones con los tricomas desordenados que recuerdan al cuadro de Vincent van Gogh. Como se puede ver en esta foto modificada de Figura 1 de Cell (1999) Volume 98, Issue 5, 3.

Starry night es una proteína que se encuentra en la membrana, facilita la comunicación entre las células y ayuda a establecer las coordenadas para que las células “sepan” hacia dónde están orientadas y donde se tiene que formar el tricoma. #MoscaGen

Starry night forma parte de una red muy compleja de moléculas que establecen este sistema de GPS. Es importante para muchos otros procesos, por ejemplo, la orientación de las neuronas para guiar a sus axones. #MoscaGen

Las alteraciones de esta vía fundamental están relacionadas con diversas patologías humanas. Las mutaciones en el gen homólogo de Starry night en las personas causan problemas durante el desarrollo embrionario como la espina bífida. #MoscaGen

8. purple. Otro #MoscaGen de hace un siglo con nombre de #colores. Las moscas mutantes purple (pr) nacen con los ojos color rubí y se van oscureciendo con la edad. En combinación con otros mutantes de pigmentación da diferentes colores de ojos que van desde el naranja al marrón.