Thread by @ScaltritiLab

Thread in costruzione e aggiornabile su tumori e farmacoresistenza. Fin da ora scusate la tastiera americana (accenti etc) e autocitazioni (comodita').
Perchè si sviluppano i tumori? Cosa possiamo fare per controllarli? Perchè le terapie smettono di funzionare, etc:

A causa di alterazioni genetiche che rendono le cellule incontrollabili, incapaci di regolare la proliferazione e la migrazione verso altri organi. I tumori sono malattie del DNA e si verificano quando si accumula un certo numero (e tipo) di mutazioni o altre alterazioni del DNA

Queste alterazioni genetiche avvengono perché le cellule si dividono e ad ogni divisione commettono errori nel copiare il DNA nella cellula "figlia". Normalmente, questi errori vengono riparati in modo efficiente da enzimi e sistemi apposite nelle cellule, ma a volte...

gli errori non possono essere riparati e le aberrazioni geniche possono accumularsi. Queste alterazioni possono amplificare l'attività di alcuni geni che possono spingere la proliferazione cellulare e scardinare le funzioni fisiologiche delle cellule (oncogeni).

Al contrario, le mutazioni possono anche interrompere la funzione dei geni che regolano la morte cellulare controllata e l'omeostasi, e questi geni sono chiamati soppressori tumorali. La combinazione di questi può provocare una trasformazione "neoplastica" cellulare

Si calcola che circa la metà dei tumori si verificano per caso, il che significa che solo perché le cellule si dividono ci sono alcune probabilità di acquisire alterazioni genetiche durante la vita. Infatti i tumori sono piu frequenti in persone di una certa eta'.

il sequenziamento del DNA tumorale è utile, poiché ogni tumore è diverso, e conoscere le alterazioni genetiche che guidano ciascun tumore può informare sul potenziale approccio farmacologico che può essere applicato.

Introduciamo il concetto della eterogeneita' tumorale. Nello stesso tumore possono esserci diversi cloni o "zone" di cancro con differenti alterazioni genetiche. Questo e' un paper molto importante che evidenzio' quanto importante e complicata potesse essere questa eterogeneita'

Non solo nello spoazio, ma anche nel tempo. Questo e' un altro paper che descrive come i diversi cloni possano sopravvivere anche anni e "tornare". Con mappatura gentica possiamo costruire una specie di albero genealogico e capire da dove deriva la metastasi apparsa dopo anni

Quindi cosa possiamo fare per combattere queste cellule tumorali. La prima cosa e', appunto, capire chi sono. Il sequenziamento del DNA può quindi scoprire alterazioni genomiche che giustificherebbero l'uso di farmaci specifici. Parliamo un po di questo:

per capire se un tumore e' sensibile o meno ad una determinata terapia servono "biomarkers". Cioe' un "qualcosa" che ci faccia supporre che questi tumori siano particolarmente (e specificamente) dipendenti da una determionata proteina o pathway.

Faccio un esempio toccato con mano: mutazioni del gene PIK3CA sono biomarkers di sensibilita' a farmaci chiamati PI3K inhibitors. In questo paper abbiamo visto che se (addirittura) ne hai due, la cellula tumorale e' ancora piu' suscettibile a questi farmaci.

Ma, c'e' un ma. La farmaco resistenza. Se trovi un tumore che risponde puo' darsi che questo, ad un certo punto, smetta di farlo. Come dicevo l'eterogeneita' tumorale e' molto imporante. Le cellule tumorali sono molto "intelligenti" e a volte trovano la maniera di "scappare"

In questo paper abbiamo descritto come diverse metastasi nello stesso paziente abbiano escogitato diverse strategie per arrivare alla stessa condizione favorevole per resistere al PI3K inhibitor, perdere la fosfatasi PTEN. Allo stesso tempo pero'....

....questa incredibile "elasticita'" tumorale ci fece pensare che queste cellule potessero essere sensibile alla combinazione di due diversi PI3K inhibitors, e infatti era cosi'. Questo risultato e' stato confermato nella clinica e ora si stanno facendo trials ad hoc

ma non e' solo selezione di cloni geneticamente diversi. La resistenza puo avere basi "epigenetiche", cioe' dipendere da cambi piu' o meno repentini che la cellula tumorale e' in grado di affrontare per "adattarsi" alla pressione farmacologica.

un esempio e' l'espressione di HER3 o estrogen receptor in risposta a PI3K inhibition. Ogni volta che la cellula "sente" questi farmaci reagisce cercando altri modi per sopravvivere, alzando l'espressione e l'attivita' di altre proteine "vicarianti"

OK, primo errore, il paper sulla doppia mutazione di PIK3CA non era il Science che ho attaccato prima ma questo:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31699932/

Se volete video su adaptive response non genetiche potete andare su YouTube (si'! You Tube!!) e vedervi i video che mi ha fatto @filippovezzali

indipendentemente da come questo succeda, si devono cercare combinazioni di farmaci che possano da un lato inibire il primo target e dall'altro prendersi cura dell'eventuale meccanismo di resistenza. E' una continua corsa tra noi e la cellula tumorale

negli ultimi dieci anni si e' parlato molto di immunoterapia, che si basa sul "ripotenziare" il sistema immunitario contro il tumore. Alla fine, il tumore e' un corpo estraneo che non viene riconosciuto, e con l'immunoterapia si cerca di farlo "ri-riconoscere"

Ma. c'e' sempre un ma. Le cellule tumorali sono, come ho detto, molto intelligenti e riescono ad evadere pure questo tipo di terapia. Anche se la cosa affascinante e' che in certi pazienti questa funziona per moltissimo tempo anche quando il farmaco non si da piu'

ora si sta lavorando molto nel combinare immunoterapia con farmaci a target molecolare, e sono centinaia i trials in corse. Molti falliranno, ma non ne servono tanti per cambiare lo standard of care.

Fondamentale per scoprire nuovi meccanismi di resistenza e testare nuove combinazioni e' la ricerca "translazionale", cioe' quella che si interpone tra il laboratorio e la clinica. Esaminando campioni di pazienti troviamo quello che pensiamo possano essere questi meccanismi

li modelliamo in laboratorio, confermiamo che siano reali e poi cerchiamo combinazioni che possano contrastarli. A volte riusciamo a tornare nello stesso paziente con la soluzione e con la combinazione vincente
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31406350/

piu' spesso otteniamo dati che possono servire per pazienti che si ripresentano con gli stessi meccanismi di resistenza. La frustrazione piu' grande di un ricercatore translazionale (o almeno la mia) e' la sensazione di essere sempre in ritardo.

Concludo questa parte dicendo che la ricerca su campioni umani e' fondamentale per avanzare. E ringrazio tutti quei pazienti che entrano in clinical trials e accettano di essere sottoposti a biopsie per questi fini nobili. Una cosa a proposito dei clinical trial...

...sono spesso visti come "l'ultima spiaggia" ma spesso non lo sono. A volte possono essere persino la prima scelta. Posso citare come esempio un amico con tumore metastatico ai polmoni che come prima linea di terapia ha scelto un farmaco sperimentale ed ha risposto molto bene.

Ok, e' tutto per ora ma mi riservo si continuare questo thread in base a domande, richieste che mi vengano fatte. Come dico sempre io ai miei ragazzi (che sono fantastici): e' maledettamente difficile, ma le cose facili sono gia' state fatte, ora tocca alle difficili. Alavorare.