Tweet

Olga V. Pettersson

1 May, 50 tweets, 8 min read

Утреннее субботнее приветствие, милые твиттеряне! Как там у вас - весна уже пришла, или как у нас?

Сегодня будет интересная сказка, или почему неандертальцы виноваты в том, что в 21веке люди умирают от ковида.

Наливаем кофейку и садимся в обнимку с любимой подушкой.

Есть такой замечательный ученый по имени Сванте Пеэбо (Svante Pääbo). Родом он из моей дорогой Упсалы, из семьи шведского биохимика и эстонского археолога (археологини?). Мама брала его в экспедиции и на раскопки, и у мальчика рано появился интерес к изучению древних людей.

О Сванте можно написать отдельный тред, т.к. он выдающаяся личность.
Долгое время он был профессором в нашем университете параллельно с Мюнхеном, и наши офисы в Упсале находились рядом.

Я безумно горжусь знакомством с ним.
Сванте известен по первой в мире расшифровке генома неандертальцев и древних денисовцев. Он занимается вопросами происхождения человека и эволюцией нашего вида (будет тред к летним отпускам).

Когда пришел ковид, Сванте заинтересовался вопросом, встречались ли неандертальцы с подобными инфекциями, и не оставили ли они людям каких генетических эволюционных подарочков. Как оказалось, оставили, и еще какие.

Итак, смертность от ковида в мире на данный момент достигла 3х миллионов, и, похоже, составляет 3% от числа заболевших. Умирают в основном пожилые, больные или ослабленные люди.

Но иногда встречаются случаи, когда здоровые люди, как молодые, так и среднего возраста, имеют очень сложное течение болезни, иногда с летальным исходом.
Еще в начале пандемии, ученые вплотную занялись исследованиями геномов людей, которые либо умерли от вируса, ...

... либо долгое время провели в больнице в ОРИТ или на вентиляторе.

Искали общие генетические маркеры, которые могли бы объяснить разницу в симптомах. Работа пока ведется, но несколько интересных зацепок уже есть.

В начале определили два региона: участок их 6ти генов на нашей хромосоме номер 3, и гены отвечающие за группу крови на хромосоме номер 9. Однако, чем больше пациентов проходили генетический скрининг, тем более становилось понятным, ...

... что именно гены на 3й хромосоме играют самую важную роль. Роль группы крови, скорее всего, менее важна.

Вся статья Сванте на английском есть тут, если интересно nature.com/articles/s4158….

Группа Сванте в сотрудничестве с шведским генетиком Джанет Келсо, взяла ту сцепку из 3й хромосомы и сравнила ее с базой данных их древних геномов. В данный момент, в базе данных есть три качественных генома неандертальцев (скоро 5), и несколько сотен геномов качеством похуже.

Что оказалось, что у хорватского неандертальца жившего 50 000 лет назад, тот участок в 3й хромосоме практически идентичен с тем, что найден у современных людей. Части того участка нашли и в геномах неандертальцев из Алтая и Чагырской пещеры.

После дополнительных анализов оказалось, что все люди с тяжелым течением ковида унаследовали определенные части генома от неандертальцев.

Объясняю, как.

Современные люди пришли в Европу из Африки, где они повстречались с уже существующими к тому времени Европейскими древними людьми, которые нам и известны как неандертальцы.

Наши древние африканские предки вступали в половую связь с местными, рожали детей, и шли дальше. Из поколения в поколение, гены неандертальцев передавались потомкам, т.е. современным людям.

Мы знаем, что у современных выходцев из Африки практически нет генов неандертальцев, т.к. они никогда с ними не пересекались (если среди их предков не было выходцев из Европы). У людей происходящих из африканских изолированных племен, гены неандертальцев не встречаются вообще.

У каждого современного европейца, до 3% его генома носит гены неандертальцев. У Азиатов это около 1%. Сванте считает, что это связано с тем, что те древние люди которые вместо Европы пошли колонизировать Азию через Ближний Восток, встречались с неандертальцами намного реже.

Когда Европейцы перебрались в Америки, то они с собой притащили и неандертальские гены. В то время вообще был хороший бартер - из Европы экспортировалась оспа и неандертальские гены, а из Америк импортировался сифилис (с ним Европейцы до Колумба не сталкивались вообще).

Сейчас, когда все больше и больше секвенируется как геномов современных людей, так и неандертальцев, ученые предполагают что в среднем более 20% генов неандертальца эволюционно фиксированы среди современных людей.

Как же обстоит дело с тем небольшим куском на 3й хромосоме, который, похоже, отвечает за тяжелое течение ковида? Сванте с коллегами считают, что унаследовали мы его от неандертальцев.

Тут все становится намного интересней.

Люди, несущие тот злосчастный кусок генома осели в основном в Южной Азии, а именно в Индии и Бангладеш. Тут среди современных людей около 50% всей популяции являются носителем этого элемента, что ученые называют “аллелем риска” для тяжелого течения ковида.

В Европе этот рискованный вариант встречается у 16% людей, а в Америках - 9%.
В Бангладеш эта цифра доходит до 63% современной популяции.
Это видим и на численности смертности от ковида в Индии и Бангладеш, которая одна из самых высоких в мире.

Наличие новых, более заразных вариантов вируса, еще больше усугубили ситуацию. Естественно, что чем больше людей заражается, тем больше людей умрет. Ковидную катастрофу в Индии и Бангладеш которая существует на данный момент, отчасти можно объяснить находками группы Сванте.

То же видно и по данным из Соединенного Kоролевства: процент смертности среди выходцев из Индии и Бангладеш в Англии намного выше, чем в остальных этнических группах (Public Health England. COVID-19: Review of Disparities in Risks and Outcomes. gov.uk/government/pub…)

Дальше интереснее. Если у жителей Южной Азии вариант риска распространен повсеместно, то он практически отсутствует у людей в Юго-Восточной Азии, а это Корейский полуостров, Китай, Вьетнам, Тайланд итд.

Даже при высоком числе заболеваний, смертность от ковида в этих странах намного ниже. Т.е. они генетически защищены.

Исследование показало, что наличие неандертальских мутаций в кластере на 3й хромосоме на 98% коррелирует с тяжелым течение ковида.

Это крайне редко, когда в медицине находят такую значимую корреляцию.

Что это за гены такие на хромосоме 3, и что они делают.

S, или белок шипа коронавируса, должен триггерить иммунный ответ, что должен подавать сигнал о повреждении клеток.

Если есть проблемы в передаче этого сигнала, что до тела долго не дойдет факт того, что орган сильно поврежден.

В том участке есть и гены, которые могут запустить суперпродукцию цитокинов и в последствии дать тот самый убивающий людей цитокиновый шторм - ...

... суперсильный ответ иммунной системы с бешеной температурой, отказом органов, итд.

Кроме того, нашли и хорошие новости для носителей генов неандертальцев, но тут уже в хромосоме 12.

Не у всех современных потомков неандертальцев встречается один и тот же поганый вариант в хромосоме 3. Некоторым повезло, и они унаследовали “хороший” кластер генов на хромосоме 12.

Несколько из тех генов на 12й хромосоме зовут OAS, и отвечают они за уничтожение РНК-вирусов в теле.
Мутации поддерживающие функцию таких генов дают защиту не только от ковида, но и от старого SARS, и других РНК-вирусов, например вируса гепатита.

Кусок 12й хромосомы не менее интересный чем злостный вариант, который наиболее распространен и жителей из Индии и Бангладеш и встречается у 16% выходцев из Европы.

Мутации на хромосоме 12 впервые появилась у жителей Ближнего Востока и Месопотамии.

Это самый плодородный регион, где бродячие охотники и собиратели стали оседать и осваивать земледелие в эпоху неолита. Когда начались образовываться поселения, люди стали жить ближе друг к другу, под одной крышей, т.е. значительно уменьшилась социальная дистанция.

К тому же, люди стали одомашнивать животных, которые могут быть разносчиками вирусов.

Группа Сванте выдвинула гипотезу, что эти люди в древности часто встречались с эпидемиями, которые часто истребляли большую часть популяции.

В конце концов, выжили только те, у кого были благоприятные генетические варианты, которые защищали их от инфекций.

Такой же возможный механизм предполагают и для генов риска на 3й хромосоме.

Население Юго-Восточной Азии живет в эпицентре коронавирусных инфекций. Возможно, их предки встречались с подобными вирусами и в древней истории, что приводило к локальным вспышкам болезни.

Поскольку в те далекие времена все жили более обособленно, болезнь далеко не распространялась. А среди заболевших выживали только те люди, кто не был носителем неандертальских мутаций в генах риска или имел защиту на хромосоме 12.

Теперь перейдем к другому исследованию: почему умирают молодые, здоровые мужчины.
Тут информация не просто свежая, а прямо из духовки - на прошлой неделе один из сотрудников Сванте давал у нас семинар. Данные пока не опубликованы, поэтому сами гены я называть не буду.

Но расскажу, что они делают.

Геномы для этого исследования были отсеквенированы в Стокгольмской ветке нашего исследовательского центра, и ваша покорная слуга участвовала в дискуссии о выборе методики для этих анализов.

Как делалось исследование. Исследовали клинические данные 3х миллионов больных ковидом. Из этого числа выбрали молодых мужчин в возрасте от 20 до 39 лет находившихся в отделениях интенсивной терапии или умерших вследствие ковидной инфекции.

Из них, у 10% был избыточный вес.
У 9% был диабет.
У 7% были хронические заболевания легких.
У 5% были заболевания сердечно-сосудистой системы.
А у 75% не было ни одного фактора риска, т.е. это были абсолютно здоровые до болезни люди.

Сосредоточились на тех 75% случаев, которых набралось более 3 тысяч, 300 из них шведы.

Искали редкие генетические варианты, которые находили у всех пациентов без исключения.

Нашли.

Согласно исследованию Сванте и Келсо, помимо куска на 3й хромосоме, это еще и один ген на хромосоме Х, уже с 100% достоверностью. Из ранних тредов о генетических заболеваниях (см. прикрепленный в профиле тред), вы знаете, что болезнетворные мутации на Х-хромосоме ...

... сильнее всего бьют по мужчинам (копия одна, защищаться нечем).

Тот ген отвечает за стимулирование наших клеток производить интерферон - сигнальную молекулу, которая дает нашему иммунитету понять, что клетка заражена вирусом.

Интерферонов есть много видов, и запускают они слегка отличающиеся виды иммунного ответа в разных тканях. Вкратце, если вследствие мутации того интересного гена интерферонa клетками производится мало, то течение болезни будет намного более тяжелым.

У абсолютно всех на данный момент исследованных молодых мужчин с тяжелым течением или умерших от болезни, найдены мутации в одном единственном гене. Я бы назвала это неплохим прорывом.

Что это значит? Если есть данные о генетике больного, то вовремя начатая интерфероновая терапия может облегчить течение болезни и улучшить прогноз таких пациентов (science.sciencemag.org/content/369/65… - эта прошлогодняя статья описывает механизм иммунного каскада,...

... но не мутацию, которую нашла группа Пеэбо и Келсо).

Это была теория Сванте. Он известен тем, что все пытается объяснить нашей историей и связью с неандертальцами. Но согласитесь, теория интересная. Посмотрим, что скажут другие ученые.