Thread by @JohannHolzmann

Ufff - Verunreinigungen in Astrazeneca Impfstoff. Was ist da schon wieder los?

Ein Thread über Host Cell Proteine als Verunreinigung

1) Was zum Kuckuck sind Host Cell Proteine (HCP)?
Die Impfstoffe von AZ und J&J verwenden...
1/n

nicht vermehrungsfähige Adenoviren um die SARSCoV2 Spike DNA in die menschlichen Zellen schleusen. Für die Vermehrung der Viren brauchts einen Wirten und für die Produktion verwendet man daher humane Zellen die in Kultur wachsen.
Zu einem genau definierten Zeitpunkt...
2/n

in der Produktion sind dann ausreichend Virenpartikel vorhanden und dann muß man diese Viren ja von all den anderen Dingern reinigen die da herum schwimmen im Reaktor. Unter anderem schwimmen in dieser 'Suppe' auch Eiweißstoffe der menschlichen Produktionszellen herum, da...
3/n

während der Produktion einfach auch ein paar dieser menschlichen Zellen platzen. Diese menschlichen Eiweißstoffe die da herumschwimmen nennt man nun Host Cell Proteine (also Eiweißstoffe der Wirtszelle). Diese Dinger müssen dann bei der Reinigung auf ein akzeptables Levels...
4/n

abgereichert werden. Um die Qualität sicherzustellen wird bei der Freigabe jeder Charge die Menge an HCPs (also an übriggebliebenen Eiweißstoffen der Wirtszelle) bestimmt, die müssen unter einem bestimmten Limit (Spezifikation) in der Freigabetestung liegen...
5/n

2) So wo liegen nun diese akzeptablen Limits (Spezifikationen) für AZ und für J&J?
Für J&J liegt dieser Wert (zumindest in den USA) bei ≤0.15 mcg pro Dosis.
fda.gov/media/146304/d…
Für AZ wissen wir den Wert nicht genau (Spezifikationen werden normalerweise nicht...
6/n

veröffentlicht). Aber es gibt nun 2 Pre-prints die AZ Batches dahingehend analysiert haben.
researchsquare.com/article/rs-440…
researchsquare.com/article/rs-477…
Ich hab darüber schon mal geschrieben

https://twitter.com/JohannHolzmann/status/1387472351172993026?s=20

7/n

So jetzt gibt es einige Punkte die berücksichtigt werden müssen bzgl. eines Vergleiches zwischen AZ und J&J (v.a. Methodenvalidierung, Coverage etc), aber aus all den verfügbaren Daten kann man schließen, dass die Menge an HCPs in AZ doch deutlich höher sind als in J&J...
8/n

3) Ist das der Grund für die seltenen Thrombosen mit einer Verminderung der Blutplättchen (TTS) nach AZ also zum Beispiel den Hirnvenenthrombosen? Kurze Antwort: Sehr wahrscheinlich Nein.
Warum? Weil die Rate an diesen Nebenwirkungen sehr vergleichbar ist zwischen AZ und J&J
9/n

Die höhere Menge an diesen Verunreinigungen kann aber sicher einen Einfluß auf Nebenwirkungen wie zbsp die Entwicklung von zbsp Fieber haben, darüber hinaus wohl eher nicht.
Warum nicht? Es handelt sich um humane Eiweißstoffe, und von denen haben wir ziemlich..
10/n

in uns. Das ist genau der Vorteil einer Produktion in humanen Zellen.
AZ muß das investigieren und möglicherweise den Prozess optimieren bzw ihre HCP Methode adaptieren, aber mehr 'Schaden' richten die höheren Mengen pro Dosis in AZ wohl nicht an.
11/11

Ein Zusatz zum Thread über Verunreinigungen durch Proteine der Wirtszelle (HCP):
Wie sieht der Vergleich mit anderen Arzneimittel, zbsp Biologika aus?
Bezieht man sich auf die genannten Pre-prints dann beträgt die Menge an HCPs pro Dosis AZ so ca 10-25 mcg.
Bei Biologika...
1/n

sind 100 ppm (parts per million) bezogen auf den Wirkstoff so das obere Limit, meist sind’s weniger, aber manchmal auch mehr.
Also wieviel mcg dieser Verunreinigungen bekommt jemand der ein Biologikum gespritzt bekommt? Die Menge an Wirkstoff pro Dosis liegt meist...
2/n

zwischen 50 und 500 mg, je nach Biologikum und Erkrankung. Nehmen wir 50 ppm HCPs an, dann bekommt jemand pro Dosis also ca auch zwischen 2.5 und 25 mcg dieser HCP Verunreinigungen gespritzt und das bei vielen Biologika mehrmals jährlich. Also vergleichbar viel wie durch AZ.
3/n

Also AZ sollte das investigieren und gemeinsam mit der Behörde besprechen, aber es gibt im Kontext wenig Grund zur Sorge. Die Ursache für die seltenen Thrombosen mit Thrombozytopenie dürfte woanders liegen.
4/n