Thread by @cateterdoblej

Os voy a dar la lata con un relato en el que los protagonistas son vacas, conejos y ratas. Que en conjunción con unas mentes preparadas y el método científico, cambiaron la #HistoriaMedicina para siempre.

Por cierto, también aparecen vampiros 🦇 #hilo 🧵⤵️

AÑOS 1920’s

A principios del siglo XX, muchas familias del continente americano tenían como principal fuente de ingresos y de autoabastecimiento de provisiones la agricultura y la ganadería

Concretamente, determinadas regiones del sur de Canadá y el norte de EE.UU. vivían principalmente de la ganadería bovina.

Las vacas y toros eran utilizados para trabajar, para consumir y para el comercio de leche y de carne

En los 1920’s una misteriosa epidemia estaba matando a infinidad de vacas con el problema que eso suponía para las familias cuya subsistencia estaba ligada a estos animales

El problema se acrecentó con la Crisis de 1929 que afectó a la economía mundial, y como no podía ser menos, a la de los norteamericanos y los canadienses, fundamentalmente a las clases bajas.

La situación de los ganaderos era catastrófica...

Normalmente el fallecimiento del animal se producía poco después de procedimientos menores sobre ellos, por ejemplo, después del descornado de vacas o después de la castración de toros. Aunque también, a veces, se producía de manera espontánea

Los ganaderos y veterinarios se pusieron manos a la obra para saber que les pasaba a sus reses.

Pronto descubrieron que morían por importantísimas hemorragias internas que las “desangraban” en poco tiempo

Eran vacas criadas en grandes praderas sin aportes de piensos ni medicamentos, con lo que no se veía cual era el vector que les hacía que se desangraran.
Se pensó en alguna enfermedad transmitida por mosquitos o algún otro “bichillo”, pero no se encontró nada

Una de las primeras cosas que se observó fue que, tras los días de lluvia o de elevada humedad, la cantidad de muertes de vacas en las jornadas siguientes se disparaba exponencialmente.

¿Qué tenían la lluvia y/o la humedad de malo?

Llegaron las estaciones del otoño y el invierno, con el aumento de las precipitaciones.
La situación se hizo insostenible, las defunciones de vacas y terneras se contaban por cientos en cada granja

El veterinario canadiense de origen británico Frank Schofield (1889-1970), que en ese momento ejercía de patólogo en la Escuela de Veterinaria de Ontario, se preocupó por el problema de la misteriosa muerte de las reses y…

Al poco tiempo expuso que el problema tenía que ver con la dieta de los animales, con su ensilaje. Planteó que las vacas que se alimentaban de “heno de trébol de olor amarillo” tenían el problema del sangrado, mientras que las que se alimentaban con otros pastos no lo tenían

Hicieron cribados y se dieron cuenta que el planteamiento del profesor de veterinaria era cierto...
El problema es que las praderas estaban plagadas de trébol de olor amarillo (Melilotus officinalis) o como se le conocía por su olor “trébol dulce”

Además, Schofield notó que las vacas que antes fallecían eran las que habían consumido heno de trébol infectado con moho. Este hogo era típico que apareciera en las plantas tras las lluvias o los días húmedos

Históricamente, los ganaderos de la zona desechaban las hierbas mohosas, pero con la crisis económica y de trabajadores, no se podían permitir separar el heno limpio del heno mohoso.

Las piezas empezaban a encajar…

Schofield para sustentar sus hipótesis científicas, hizo un experimento con conejos y conejos de indias y alimentó a unos con heno de trébol “limpio” y a otros con heno de trébol “mohoso”.

La evidencia fue clarísima…

Todos los conejillos alimentados con el heno con el hongo fallecieron por importantes hemorragias internas.

El veterinario bautizó a la enfermedad como "la enfermedad de trébol de olor o trébol dulce", nombre que se popularizó rápidamente

Desafortunadamente, Schofield se vio obligado a suspender sus investigaciones porque de la universidad le ordenaron que volviera a sus funciones de profesor de bacteriología y se dejara de “experimentos”

Desencantado y con problemas psicológicos, Frank Schofield se fue de misionero a Corea, convirtiéndose en activista a favor de la independencia de este país, ocupado por entonces por Japón. Por esto, hoy es considerado un “héroe” para el pueblo coreano

Fue otro veterinario, Lee M. Roderick (1888-1963) que trabajaba en la Estación de Agricultura Experimental de Dakota del Norte, quien plasmó en 1924 en una publicación las conclusiones que en parte ya había adelantado Schofield

Su primera conclusión era de Perogrullo: que bastaba con no darle de comer a las vacas heno con moho. Pero la segunda fue un aporte importantísimo: si ya era tarde y lo habían consumido, una transfusión de sangre de una vaca sana salvaba a la res enferma

En 1929, Roderick demostró que la condición se debía a una falta de protrombina funcional.
La protrombina es una proteína del plasma sanguíneo que forma parte del proceso de coagulación

Mientras todo lo anterior ocurría en el continente americano.
En Dinamarca, el bioquímico y fisiólogo Carl Peter Henrik Dam (1885-1976) estaba experimentando sobre el colesterol en pollos

Al someterlos a una dieta deficiente en colesterol, los pollos sufrieron hemorragias y problemas de coagulación que no se solucionaban dándoles comida rica en colesterol.
Algo más les hacía falta, una vitamina necesaria para la coagulación

Dam en 1929 llamó a esta vitamina, “Vitamina de la coagulación” o “Vitamina K”, ya que publicó el hallazgo en una revista alemana, y en alemán coagulación se escribe (K)oagulation

Más tarde, el químico y médico Edward Adelbert Doisy (1893-1986) contribuyó notablemente al descubrimiento de la estructura química y natural de la Vitamina K. Dam y Doisy compartieron el Nobel de Medicina en 1943 por sus trabajos sobre la Vitamina K

AÑOS 1930`s

El invierno era crudo, la nieve había cubierto los prados. Un granjero de Wisconsin llamado Ed Carlson* estaba desesperado, infinidad de vacas de su rebaño estaban falleciendo y no sabía la causa

*Carson en alguna bibliografía

Ningún veterinario de la zona le solucionaba el problema con lo que partió hacia Madison, la capital del estado. Concretamente se dirigió a la Estación de Agricultura Experimental, que era el centro de referencia para investigaciones veterinarias

Llevaba en su furgoneta cargado un novillo que había fallecido el día anterior por la desconcertante plaga. También llevaba fardos de heno con que alimentaba al ganado y un recipiente, que normalmente usaba para la leche de las vacas, lleno de sangre

Una sangre que el granjero no veía “normal”, porque decía que tenía una textura extraña. Era vomitada de una hemorragia que había sufrido una de sus vacas la noche anterior, habiendo fallecido por ello

Los laboratorios a las que acudía Ed estaban cerrados, pero le remitieron a que preguntara en el departamento de bioquímica, donde le atendió Karl Paul Gerhard Link (1901-1978), un químico que trabajaba en temas agrícolas

Tras los primeros análisis, Link le comentó al granjero que la sangre que había llevado no se había coagulado y ese era el motivo por el que al sufrir una hemorragia esta no se detenía

Los veterinarios de la región, menos aún Ed, desconocían de las conclusiones de 10 años antes sobre la enfermedad del trébol dulce. Hay que tener en cuenta que, en la época, las noticias, y menos las científicas, no circulaban con celeridad, cosa que si pasa en la actualidad

El Dr. Link, que era de ascendencia alemana e incluso había trabajado en su estancia en Europa con dos Nobel: Fritz Pregl y Paul Karrer, sí sabía de los estudios de Schofield y Roderick y rápidamente asoció la causa-efecto de las vacas de Ed Carlson

Link aconsejó a Ed que solo le diera heno fresco al ganado y que ni se le ocurriera darles heno con moho. A lo que el granjero contestó que era difícil, porque tras las nieves mucho pasto estaba con el hongo

Entonces Link le comentó que si las vacas enfermaban les hiciera él o un veterinario una transfusión de sangre de vacas “sanas”, que eso solucionaría rápidamente el problema y que no habría más ganado muerto

Carlson le dijo a Link que él no sabía y no se atrevía a hacer transfusiones y que su economía no le permitía pagar tantas visitas de los veterinarios para hacerlas, que su situación económica era muy mala

Ese encuentro en 1933 fue el pistoletazo de salida de las investigaciones de Link, que se había propuesto saber porque ese heno con hongo anticoagulaba al ganado para poderlo solucionar de una vez, tanto para Ed, como para todos los ganaderos afectados

6 años más tarde, Link y unos alumnos suyos de doctorado, descifraron la estructura del compuesto anticoagulante del heno de trébol dulce, que además lograron sintetizar. Lo llamaron dicumarol

En la Univ. de Wisconsin, Link y sus alumnos Harold Campbell, Ralph Overman, Charles Huebner y Mark Stahmann obtuvieron el dicumarol a partir de la cumarina (de ahí su nombre) del trébol dulce, que es lo que le da ese olor a vainilla a las plantas que tanto atrae al ganado

Hoy sabemos que las plantas tienen ese compuesto como “defensa química” ante los depredadores. Lo que hace es inhibir la vitamina K y actúa como anticoagulante en los animales que lo ingieren

Link cedió los estudios del dicumarol al Hospital General de Wisconsin y a la Clínica Mayo para que realizaran los ensayos clínicos pertinentes y vieran si ese efecto anticoagulante podía tener aplicación farmacológica

Efectivamente la tuvo, y el dicumarol se convirtió en 1941 en el primer anticoagulante oral efectivo de la #HistoriaMedicina.

Actualmente se usa relativamente poco por provocar en ocasiones, entre otros efectos secundarios, problemas gastrointestinales

En 1945, siguiendo con sus investigaciones sobre los derivados de la cumarina, Link junto a los investigadores Stahmann e Ikawa patentaron un nuevo compuesto y cedieron la patente a la Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF)

Por esta cesión de la patente a la WARF, no se complicaron mucho y al compuesto lo llamaron Warfarina (Warfarin en inglés). El warf- por la asociación y la terminación -arin indicando su vínculo con la cumarina (coum-arin en inglés).

Pero, y ¿para qué iba a ser utilizada?

Mientras se sintetizaba por primera vez la warfarina, Link se puso enfermo y tuvo que estar un tiempo de reposo.

La mayor parte del día la ocupaba leyendo…

En un periódico aparecía la noticia de unas zonas afectadas por una plaga de ratas

El bioquímico pensó que si de lo que se había obtenido la warfarina mataba vacas y conejos, podía perfectamente matar ratas. Pues dicho y hecho, cuando volvió al trabajo se puso a hacer pruebas…

Efectivamente, un derivado, el WARF-42 mataba a las ratas y ratones en un plis-plas. Con lo que, con los conservantes y excipientes adecuados para atraer a los roedores, la Warfarina fue comercializada como veneno contra estos animales

Durante los siguientes años esta variante de la warfarina derivada del dicumarol se convirtió en el veneno para ratas y ratones más utilizado en todos los Estados Unidos y pronto llegó a ser utilizado en medio mundo

AÑOS 1950’s

Un soldado del ejercito norteamericano estaba aquejado por una profunda depresión. Caso relativamente frecuente en los cuarteles americanos post-II Guerra Mundial. La desesperación era tal que le llevó a suicidarse

No sé le ocurrió otra cosa que ingerir matarratas, concretamente el más popular de todos… Warfarina

Mientras en las pruebas del Hospital de Wisconsin y la Clínica Mayo si estaban probado el dicumarol en humanos para aplicaciones médicas, su derivado la warfarina no se habían atrevido porque tenían claro que era un veneno… de hecho para eso se usaba

Lo que los científicos no habían hecho por miedo a las consecuencias y por ética, este soldado lo estaba comprobando en sus propias carnes.
Cinco días seguidos estuvo consumiendo el veneno para roedores.

Era el año 1951…

El recluta por más matarratas que consumió, no logró acabar con su vida, con lo que al final decidió ir al hospital naval y contar que había intentado suicidarse tomando Warfarina

Al contar lo que había consumido, lo trataron como a las vacas, haciéndole una transfusión de sangre y administrándole una dosis grande de vitamina K que, como el equipo de Link había comprobado tras los estudios de Dam, podía revertir la hemorragia

El militar se recuperó rápidamente y tras el incidente se le hicieron pruebas y se comprobó que la warfarina, el terrible veneno anti-ratas, funcionaba mucho mejor como anticoagulante que cualquiera de los compuestos “primos suyos” que se estaban desarrollando para tal fin

Era mejor que el dicumarol y con muchos menos efectos secundarios.
Con lo que en 1954 la warfarina fue aprobada para uso médico en humanos
accessdata.fda.gov/scripts/cder/d…

Fue una revolución en la medicina porque los anticoagulantes utilizados eran intravenosos y no existían orales efectivos, siendo casi imposible pautar tratamientos a largo plazo.
Los pacientes estaban condenados a que un sanitario les visitara o acudir continuamente al hospital

La warfarina era muy sencillo fabricarla en pastillas, con lo que ¡bingo! se acababa de obtener un medicamente efectivo para evitar, por ejemplo, las trombosis y los tromboembolismos. Se había pasado de un veneno para roedores a un efectivo anticoagulante

La popularidad máxima de la warfarina la alcanzó en 1955, cuando el presidente de Estados Unidos, Dwight David “Ike” Eisenhower (1890-1969), sufrió un infarto de miocardio y parte de su tratamiento fue un anticoagulante

Aunque al principio era un secreto de estado la salud de Eisenhower, pronto se supo que al hombre más poderoso del mundo lo habían tratado con warfarina. Este ya fue el despegue brutal del medicamento

Desde 1978 sabemos con más exactitud el mecanismo de acción de la warfarina: inhibe la enzima epóxido reductasa y, por lo tanto, interfiere con el metabolismo de la vitamina K, lo que le confiere propiedades anticoagulantes

La warfarina fue el anticoagulante más utilizado del mundo hasta la extensión del uso de la heparina, que, aunque llevaba años sintetizada, por temas de administración “compleja” y de costes elevados, tardó algo más de tiempo en triunfar

Aun con la llegada de la heparina, la warfarina (Coumadin o similares) se sigue utilizando como anticoagulante. Cada uno tiene sus indicaciones

Actualmente la warfarina se sigue usando como raticida, aunque muchas poblaciones de ratas han desarrollado resistencia a ella.

Hay versiones más potentes como la "superwarfarina", aunque altamente tóxica para otros animales también

Un uso actual “relativamente habitual” de la warfarina es para matar vampiros… No los de la estaca, me refiero a murciélagos vampiro que en determinados lugares atacan al ganado y a los humanos

Estos envenenamientos de vampiros se realizan para evitar la transmisión al ganado o humanos de la rabia que suelen portar*

*hay estudios que dicen que la rabia llega más por otros vectores que por los vampiros y que la warfarina mata también otros animales beneficiosos

Hay quienes sostienen la teoría conspiranoica que Iósif Vissariónovich Dzhugashvili (1878-1953), esto es Stalin, fue envenenado con warfarina.
La warfarina es insípida e incolora y produce síntomas similares a los que presentaba Stalin #chilosa
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

Antes de que me digáis que escribo a veces Warfarina (mayúscula) y otras veces warfarina (minúscula)... los nombres propios de medicamentos van en mayúscula, pero los de los principios en minúscula. En este caso coincide el propio con el del principio
fundeu.es/recomendacion/…

Para más información
➡️nature.com/articles/nrcar…
➡️onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.111…
➡️ashpublications.org/hematology/art…
➡️thelancet.com/journals/laneu…

La serendipia en su máxima expresión hizo que un “veneno natural” que afectaba a las vacas se convirtió en “veneno químico” para ratas y de ahí en medicamento y en “asesino” de vampiros #perdónporelrollo #gracias #esperooshayagustado