Thread by @medincuba

¿Todos los enfermos de COVID-19 tienen indicación de Interferón?
¿Por qué hay pacientes que mejoran y otros no?
¿Qué rol cumplen los interferones el curso del desarrollo de formas clínicas leves, moderadas o graves? 1/19
Abrimos hilo 🧶🧵

Los interferones (IFN) son citocinas secretadas por varios tipos de células. Se clasifican en tres grupos: I, II y III y son utilizadas en la inmunoterapia de muchas enfermedades. El empleo de los IFN-I se ha extendido por sus propiedades antivirales y antiproliferativas 2/19

El rol del IFN-I en la infección por SARS-CoV-2 sigue siendo controvertido. Niveles ↓ de IFN-I inducen respuestas antivirales débiles Niveles ↑ de IFN-I se asocian con mayor morbi-mortalidad y las alteraciones en la señalización de IFN-I también sugieren malos resultados 3/19

Los coronavirus con mayor patogenicidad y letalidad (SARS-CoV, SARS-CoV-2 y MERS-CoV) inducen respuestas débiles de IFN-I y ello sucede porque evaden la respuesta inmune. Más de un tercio de las proteínas estructurales tienen efectos inhibidores dirigidos contra el IFN-I. 4/19

El genoma del SARS-CoV codifica 4 proteínas estructurales y tiene una identidad de nucleótidos del 82% con el SARS-CoV-2:
-pico [S]
-envoltura [E]
-membrana [M]
-nucleocápside [N])
-16 proteínas no estructurales (Nsps)
-otras proteínas accesorias.
nature.com/articles/s1227… 5/19

Por lo tanto, es comprensible que muchas proteínas del SARS-CoV-2 tengan efectos inhibidores sobre las respuestas del IFN-I y III, similar a lo que ocurre con las proteínas del SARS-CoV.
Pero, cómo el SARS-CoV-2 es capaz de evadir la respuesta inmune?: 👇🏻
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1 -Impide la detección viral que realizan los receptores intracelulares replicándose en zonas inaccesibles y modificando su ARN
2 -Inhibe de la señalización del receptor RIG-I, la producción de IFN, la señalización del receptor IFN y la expresión de genes estimulados por IFN 7/19

3 - Suprime las funciones de genes estimulados por IFN.
Por ende, es lógico pensar que las mutaciones en genes implicados en la vía del IFN-I favorecen el mal pronóstico. 8/19

Los estudios transcriptómicos de pacientes con COVID-19 muestran que las respuestas de IFN están alteradas en pacientes con enfermedad grave, identificando escasas concentraciones de IFN-I en los tejidos pulmonares y asociándolas a casos letales de COVID-19. 9/19

⚠️⚠️⚠️⚠️ No obstante y paradójicamente, también se han informado respuestas robustas de IFN-I en pacientes con COVID-19 grave.⚠️⚠️⚠️ 10/19

Un estudio longitudinal mostró que el IFN-α en sangre periférica se mantuvo en niveles altos en pacientes con COVID-19 grave, mientras que los niveles de IFN-α disminuyeron en pacientes con COVID-19 moderado durante el curso de la infección. 11/19

Los pacientes con COVID-19 grave tienen signos moleculares hiperinflamatorios únicos y respuestas disreguladas caracterizadas por un aumento en las respuestas inflamatorias impulsadas por citocinas como Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y la IL-1β. nature.com/articles/s1227… 12/19

En dichos pacientes graves las respuestas de IFN-I coexistieron con respuestas hiperinflamatorias, a diferencia de los pacientes leves, lo cual indica que el IFN-I contribuye al ↑ del TNF y la inflamación impulsada por IL-1β durante el desarrollo de COVID-19 severa. 13/19

Este fenómeno paradójico no es nuevo. Las funciones proinflamatorias de los IFN-I se describieron hace mucho tiempo en un modelo murino de SARS; provocando neumonía letal, infiltración vascular y respuestas insuficientes de las células T. 14/19

Los estudios en🐁con alteraciones en el receptor de IFN-α/β (IFNAR) o tratados con anticuerpos bloqueadores de IFNAR mostraron:
- niveles + ↑ de IgG anti-SARS-CoV-2 S1 y RBD
- niveles + ↑ de IgA anti-S1, IgG1 e IgG2
- desarrollo de LT foliculares y LB del centro germinal. 15/19

La siguiente hipótesis 👇🏻 explica las funciones contradictorias de respuestas de IFN-I reportadas en pacientes con COVID-19 severa, y muestra cómo las respuestas tardías y exageradas del IFN-I están involucradas en la hiperinflamación propiciando la forma clínica severa. 16/19

Además, los IFN- I pueden exacerbar la respuesta inflamatoria a través de mecanismos moleculares epigenéticos. En importante tener en consideración que las respuestas al IFN-I pueden variar entre distintos sujetos debido a factores inmunológicos individuales. 17/19

🎯 En Cuba se utiliza el Interferón Alfa 2B Recombinante (Heberón) para el protocolo de tratamiento de la COVID-19 por sus propiedades antivirales.
⚠️⚠️ En este punto, cabe plantearse la duda, TODOS los pacientes con COVID-19 tienen indicación de IFN?: OBVIAMENTE NO.
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De las indicaciones y el uso del Interferón Alfa 2B Recombinante según la fase de la enfermedad estaremos hablando en otro 🧵

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Autora: @LissetUrquiza
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