Thread by @DocOnco

Wer hat Lust auf einen kleinen Ausflug in die Tiefen der Onkologie und in zukunftsweisende Technologien?

Es wird kompliziert, aber es lohnt sich!

Für viel Aufregung weltweit hat zuletzt folgender Artikel im "New England Journal of Medicine" gesorgt:
nejm.org/doi/pdf/10.105…

Kurz zusammengefasst wurde hier eine Patientin mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit genetisch modifizierten T-Lymphozyten (ihren eigenen T-Zellen) behandelt. Daraufhin kam es zu einem Ansprechen der Tumorerkrankung und zu einem Rückgang der Lungenmetastasen.

Bauchspeicheldrüsenkrebs gehört zu den tödlichsten Krebserkrankungen überhaupt. Siehe folgenden Thread aus dem #OnkoABC:

https://twitter.com/DocOnco/status/1530180724107751429?s=20&t=aCFA2W_7BCAsZSBze8LRdA

Das ideale Ziel gegen eine Krebserkrankung stellt die Blockade einer Eigenschaft von Krebszellen dar, die in normalen Körperzellen nicht zu finden ist.

In diesem Beispiel ist es eine KRAS-Mutation.

KRAS kodiert für ein Eiweiß in Zellen, das in

Signalwege eingebunden ist (z. B. RAS/MAPK pathway), die Wachstumssignale vom Zelläußeren in den Zellkeren weiterleiten. Bei einer KRAS-Mutation funktioniert KRAS wie ein Schalter, der ständig auf "EIN" steht und damit ein unkontrolliertes Krebswachstum bewirkt.

Pankreaskarzinome verfügen fast immer über eine KRAS-Mutation. Wichtig in diesem Fall ist die KRAS-G12D-Mutation, die bei etwa 40% der Krebserkranken zu finden ist. Hier ist eine einzige Aminosäure ausgetauscht. In normalen Körperzellen findet sich diese Veränderung nicht.

Somit gibt es ein ideales Ziel, das nur in Pankreaskarzinomzellen zu finden. Dieses stellt gleichzeitig den "Motor" dar, der diese Krebszellen zum Wachsen anregt, so dass eine Blockade besonders vielversprechend erscheint.

Jahrzehntelang ist es nicht gelungen, spezifische

Medikamente zur KRAS-Blockade zu entwickeln. Erst zuletzt war dies gegen die KRAS-G12C-Mutation möglich, (noch) nicht aber gegen KRAS-G12D.

Jetzt kommt unser eigenes Immunsystem ins Spiel. Sogenannte zytotoxische T-Lymphozyten sind in der Lage, Tumorzellen (oder auch mit Viren

infizierte Zellen) zu erkennen und zu beseitigen.

Wichtig hierfür ist der T-Zell-Rezeptor. Erkennt ein T-Zell-Rezeptor z. B. Viruspartikel (z. B. bei einer Coronainfektion), die gemeinsam mit HLA-Eiweißen auf der Zelloberfläche von Körperzellen "präsentiert" werden, kann unser

Immunsystem dann von Viren befallene Körperzellen zerstören. Und das, obwohl die Viren sich bislang noch ungestört und scheinbar gut versteckt im Zellinneren vermehren. Ganz schön clever, oder?

Aber wie können wir jetzt unser Immunsystem gegen Krebszellen scharf stellen?

Seit einigen Jahren ist es möglich, T-Zellen außerhalb des Körpers molekulargenetisch zu verändern (sogenannte chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen).

In diesem Fall wurden T-Zellen hergestellt, deren T-Zell-Rezeptor das mutierte KRAS-Eiweiß der

Pankreaskarzinomzellen erkennt (wenn es gemeinsam mit der Oberflächeneigenschaft HLA-C*08:02 zu finden ist).

Hierzu mussten der Bauchspeicheldrüsenkrebspatientin zunächst T-Zellen aus ihrem Blut entnommen werden. Dann wurde der T-Zell-Rezeptor in diesen Zellen so verändert,

dass er in der Lage war, das mutierte KRAS zu erkennen. Diese genetisch veränderten T-Zellen wurden dann der Patientin zurückinfundiert.

Das hört sich so einfach an. Technisch ist der Herstellungsprozess aber anspruchsvoll und auch die Patientin hatte einiges durchzumachen:

In Vorbereitung auf die Infusion der T-Zellen musste eine relativ intensive Chemotherapie erfolgen. Zusätzlich erhielt die Patientin hochdosiertes Interleukin-2, um die Vermehrung der infundierten T-Zellen zu fördern. Niedriger Blutdruck, erhöhte Leberwerte, Fieber, Fatigue

waren die größten Nebenwirkungen. Auch benötigte sie Blutkonserven. Nach 11 Tagen konnte aber eine Entlassung aus dem Krankenhaus erfolgen.

6 Monate nach Ende der Behandlung sind die Lungenmetastasen weiterhin deutlich geschrumpft. Noch 2% der T-Zellen der

Patientin sind gegen die KRAS-G12D-Mutation gerichtet. Ein anhaltender Erfolg.

Ist eine solche Therapie in Zukunft etwas für alle Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs?

Nein, bestimmt nicht. Bei einem weiteren Patienten wuchsen Metastasen trotz dieser Behandlung weiter.

Die Herstellung der T-Zellen und die Verabreichung sind sehr aufwändig und kostspielig. Nur 40% der Pankreaskarzinome haben eine KRAS-G12D-Mutation und die spezielle HLA-C*08:02-Eigenschaft liegt nur bei etwa 10% der Bevölkerung vor.

Und eventuell gibt es in näherer Zukunft

doch kleine Moleküle, um die KRAS-G12D-Mutation spezifisch angehen zu können.

Die Faszination in diesem Fallbeispiel liegt vielmehr darin, wie eine "Achillesverse" des Pankreaskarzinoms unter Zuhilfenahme modernster Therapiemöglichkeiten (CAR-T-Zellen) unser Immunsystem

veranlassen kann, Krebszellen auch bei soliden Tumoren in Schach zu halten. Und dass diese höchst theoretischen Überlegungen im Alltag, im individuellen Patienten schließlich auch tatsächlich funktionieren.

Ende.