Thread by @AnerOtto

אחרי שכתבתי על תרופות אנטי-וויראליות בשרשור אחר, אני רוצה לכתוב עכשיו על השימוש בתרופות אנטי-דלקתיות בקונטקסט של covid-19, ספציפית על טוסיליזומאב, וסארילומאב. אני חושב שזה שרשור חשוב, כי קצת משמעם לי, אז... >

כמו בתרופות האנטי-וויראליות שנגמרו בסיומת 'וויר', אפשר לראות שגם תרופות אלו מסתיימות בסיומת מסויימת. אז וויר זה בגלל ווירוס, אבל דלקת באנגלית זה Inflamtion, אז מה הקטע עם מאב? אולי נתקלתם בעוד תרופות עם שם שמסתיים במאב, שדווקא מגיעות מעולם הסרטן. האם גם להן אפקט אנטי-דלקתי? >

ובכן לא. הסיומת מאב - mab, היא ר"ת של monoclonal antibody. או בעברית מאוד תקנית - נוגדן חד-שבטי. אבל אני הולך לקרוא לזה נוגדן מונוקלונאלי.
אז בעצם התרופה הזו היא נוגדן? כן! אנשים שמקבלים תרופות כאלו מקבלים נוגדנים. ואני בטוח שכבר שמעתם על טיפול עם נוגדנים לקוויד19 >

אבל צריך להבחין בין טיפול עם נוגדנים שהוצאו מפלסמה של חולים שהבריאו לטיפולים עם נוגדנים מונוקלונאלים. הטיפול עם פלסמה של מחלימים בונה על זה שהפלסמה מכילה נוגדנים שיכולים להיקשר לווירוס ולמנוע את הפעולה שלו. לטיפול כזה יש הרבה חסרונות, בין השאר בעיית הדירות >

כל מי שהחלים מקוויד19 פיתח נוגדנים קצת אחרים ברמה קצת שונה, וכתוצאה מכך הטיפול לא אחיד, אלא משתנה מתורם לתורם, ולא בהכרח יספק הגנה כלשהי. בלי לרדת יותר מדי לעומקי המנגנונים האימונולוגים, אומר שבטיפול כזה ניתנים נוגדנים המסוגלים להיקשר במקומות שונים לווירוס >

הסיבה לכך היא שהנוגדנים האלו מיוצרים ע"י תאי B ממקור קלונאלי שונה. שוב המלה הזו קלונאלי. מה זה אומר בכלל? אז כאשר נכנס לגוף שלנו משהו זר הגוף למעשה סורק את ההתאמה מול רפרטואר קיים של תאי B. הרפרטואר הזה ענק. כאשר תאי B מצליחים לקשור את אותו גורם זר, לפעמים במקומות שונים >

הם מתחילים לעבור תהליך (מהתהליכים המדהימים בטבע) של שכפול ושיפור הנוגדן כך שיקשר אפילו יותר טוב. באיזשהו שלב אותם תאי B נבחרים יתחילו להתחלק לתאי בת שכל אחד מתאי הבת האלו מייצר בדיוק את אותו נוגדן כמו תא האם. לאוסף תאי בת כאלו אנו קוראים שורה או שבט או קלון clone >

כאשר אנו מבודדים נוגדנים מתאי B ששייכים לאותו הקלון, לאותו השבט, כל הנוגדנים שנפיק משם יהיו זהים. הם יקשרו בדיוק באותה הצורה ובאותו האופן ובאותו המקום את אותו אנטיגן. לנוגדנים כאלו אנו קוראים נוגדנים מונו-קלונאלים. נוגדנים שמקורם מקלון יחיד >

מצד שני יש נוגדנים פוליקלונאים - נוגדנים שמיוצרים ע"י תאי B ממקור קלונאלי שונה. נוגדנים אלו לא בהכרח יקשרו את אותו החלבון, או את אותו החלבון באותו המקום. הם יכולים להיות די ספציפיים לאותו גורם זר, אבל הם עדיין יהיו שונים. במקרה של תרומת נוגדנים מפלסמה זה אפילו פחות מכך >

משום שפלסמה מכילה לא רק אוסף של נוגדנים שונים נגד קוויד-19, אלא נגד כל מיני דברים אחרים שאדם נחשף אליהם במהלך חייו. כולל אפילו נוגדנים נגד סוגי דם אחרים (מה שמחייב גם בתרומת פלזמה הקפדה על סוגי דם... למרות שיש פה קטע מעניין של היפוך האוניברסליות, אולי אוסיף על זה נספח) >

אז למעשה נוגדן מונוקלונאלי נותן לנו משהו שנוגדנים פוליקלונאים, במיוחד מתרומת פלסמה, לא נותנים לנו - הדירות. דיוק. והבנה ברורה של מה קורה במתן התרופה. אז התרופות שניתנות עכשיו עם סיומת mab הן בעצם נוגדנים מונוקלונאלים נגד קורונה? התשובה לזה היא לא. >

כהערת אגב אני אומר שייצור נוגדנים מונוקלונאלים נגד סארס-קוו-2 זה בהחלט משהו שמנסים לעשות, וגם בשיטות די מדליקות. אך התהליך הזה לוקח זמן וכנראה שלא נראה כל-כך מהר טיפול כזה, ותחת זאת נאלץ להסתפק במתן תרומות פלסמה ממחלמים, למרות האפקטיביות הלא ברורה ותגובות הלוואי >

אז מה התרופות האלו כן עושות. אז יש שתי תרופות שכרגע נבחנות טוסילוזימאב, וסארילומאב. שתי התרופות האלו הן נוגדנים שיכולים להיקשר לקולטן של IL-6. מה זה IL-6? ציטוקין. זוכרים? החומרים האלו שעוזרים לתאי מערכת החיסון לתקשר אחד עם השני ולתאם פעולות אימוניות? >

אותם חומרים שכשהפרשה שלהם יוצאת משליטה היא גורמת למערכת החיסון והגוף להתחרפן עד כדי פגיעה רצינית ברקמות שיכלה לגרום למוות? מה שנקרא סערת ציטוקינים? אז IL-6 הוא ציטוקין והוא ציטוקין מאוד חשוב בתוך העניין הזה של סערות ציטוקינים. מדובר בחומר שגורם לגוף למעשה להיכנס למצב של דלקת >

כשתאי מערכת החיסון, במיוחד מאקרופאגים, נתקלים בגורם זר, נגיד ווירוסים של סארס-קוו-2, הם מתחילים להפריש IL-6 שמכניס את המערכת למצב של דלקת. ברוב המקרים המנגנונים שאמונים על בקרת מערכת החיסון יגרמו לירידה ברמת הציטוקינים, ו-IL-6 בכללם, והדלקת תדעך. כשזה לא קורה... בעיה. >

פה נכנסות אותן תרופות שהן למעשה נוגדנים. הנוגדנים האלו יודעים להיקשר לקולטן של IL-6. לאותו חלבון על ממברנת התאים שמגיב ל-IL-6. האנטנה שקולטת את השידור, אם תרצו. כשהנוגדן קשור לקולטן, הוא מונע מה-IL-6 להיקשר אליו, ובכך למעשה יוצר נתק במערכת, ומכריח אותה להפסיק את הדלקת >

ואכן, התרופות האלו במקור בכלל נוצרו עבור מחלות דלקתיות כמו דלקת פרקים. אבל כשהתחילו להבין שהרבה מהחולים בקוויד-19 מפתחים סערות ציטוקינים, הועלתה האפשרות של שימוש בתרופות אלו כדי למנוע או להפסיק את סערת הציטוקינים. >

אבל פה צריך להבין דבר נוסף. דלקת היא דבר רצוי כאשר אנו נלחמים בנגיף. דלקת היא למעשה הצורה שבה אנחנו רואים ומרגישים את מערכת החיסון עושה את העבודה שלה. דיכוי של דלקת הוא במידה מסויימת דיכוי של הפעולה החיסונית, וזה לא בהכרח משהו שאתה רוצה לעשות למישהו חולה הנגיף כמו סארס-קוו-2. >

הדימוי שאני אוהב זה "לרקוד עם שד". אתה צריך לדכא את מערכת החיסון מספיק כדי שהיא לא תהרוג אותך, אבל יותר מדי כך שלא תוכל להרוג את הנגיף.
זהו. סוף שרשור.

נספח א':
איך מייצרים נוגדנים מונוקלונאלים. זה משהו שראוי לכתוב עליו שרשור בפני עצמו כי זה ממש מגניב. אבל רק בשביל הטעימה, בשיטה הקלאסית עושים משהו די פשוט: מחסנים נגיד עכבר נגד מה שאתה רוצה, ואז מוציאים מהם תאי B. סטטיסטית חלק מתאי ה-B האלו מייצרים נוגדנים עבור מה שחוסנו נגדו. >

את תאי ה-B האלו מעבירים תהליך מוזר שנקרא איחוי (פיוז'ן) שבעצם גורם להם להתאחות עם תאים סרטניים שניתן לגדל בצלחת פטרי בקלות. התא המאוחה הזה שנקרא היברידומה, מסוגל בשלב הזה להשתכפל בצורה אין-סופית ולייצר נוגדנים. את ההיברידומות האלו מבודדים כך שכל אחת מהן גדלה בנפרד >

המשמעות של זה היא שמקבלים בעצם מכל תא B יחיד שורה של תאים שכולם הגיעו ממנו. וכל הנוגדנים שהם מייצרים זהים. אם זה לא היה מאתגר מספיק - השלב הבא הרבה יותר קשה וזה לנסות למצוא מכל ההיברידומות שיצרת את זו שמייצרת נוגדנים נגד מה שאתה רוצה, ושהנוגדנים האלו יקשרו למקום הנכון. >

וזה החלק השני שהרבה פעמים נגמר במפח נפש, כי אחרי עבודה של חודשים אפשר לגלות שיצרת היברידומה, ושהיא אפילו מייצרת נוגדן נגד מה שאתה צריך, אבל הנוגדן הזה לא עושה מה שאתה רוצה (לצורך הענין חוסם קשירה של IL-6 לקולטן). וזה באסה גדולה מאוד! רק אוסיף לסיום שהיום יש שיטות יותר מתקדמות.

נספח ב':
האם לתת נוגדנים מפלסמה זה מה שנקרא חיסון פאסיבי? כן. זה בדיוק זה. וכחיסון פאסיבי האפקטיביות שלו דועכת עם הזמן, ולמעשה הוא אף יכול לפגוע ביכולת של הגוף לייצר נוגדנים באמצעות חסינות פעילה למחלה.

נספח ג':
היפוך אוניברסאליות בתרומת פלסמה. אז כולם יודעים שבתרומת דם יש סוגי דם שמכתבים מי יכול לתרום למי, ושסוג דם O יכול לתרום לכולם, אבל לקבל רק O, ו-AB יכול לקבל מכולם, אבל ולתרום רק ל-AB. אז בפלסמה זה הפוך. AB יכול לתרום לכולם ולקבל רק מ-AB, ו-O יכול לקבל מכולם ולתרום רק ל-O.