Thread by @Damkyan_Omega

Bon allez, c'est parti. Un petit #leschatsdupèreconnard sur les chats, les mammifères, les protéines chaperons, les maladies neurodégénératives et tout ça quoi.

Pourquoi les chats?

Parce que je reste dans mon domaine des potichats et comme ces petits Opisthocontes sont aussi des métazoaires comme nous, et même des mammifères, ils sont aussi un génome complexe et donc un système de chaperonnes compliqué.

Et honnêtement les chats

sont la forme de vie la plus évoluées au monde. Sans aucun doute. Une chatte enceinte jusqu'au cou saute par dessus une barrière de 3 mètres, vient voler ta bouffe puis médite au soleil d'une façon tellement naturelle qu'il faut 30 ans aux moines pour atteindre ce niveau.

Bref, assez d'égarement.

La complexification du génome qui nous a permis d'être ce qu'on est (c'est à dire plus qu'une bactérie ou une archée qui sont pourtant nos ancêtres communs, vu que les eucaryotes viennent tous d'une endosymbiose entre une archée (probablement une ASGARD

qui a intégré une bactérie (probablement une alphaproteobacteria, devenant les mitochondries) et développé des organelles comme le réticulum endoplasmique et autres) vient aussi avec des petits soucis mineurs.

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

Du genre qui font que pour maintenir le tout fonctionnel, il faut un système de réparation et de dégradation au point. Parce que les protéines qui se complexifient en étant de plus en plus longue et multidomaines auront tendance à se malplier plus facilement.

Exemple simple: Vous mettez un câble court dans votre poche et vous partez vous balader. En sortant le câble de votre poche, il y a peu de chance qu'il soit emmêlé malgré l'énergie libre fournie par vos mouvements. Maintenant faites pareil avec des écouteurs. Bonne chance pour

les démêler. C'est un exemple simple mais parlant pour définir l'énergie libre qui existe dans une chaîne polypeptidique quand elle sort du ribosome (la machine d'assemblage des protéines) avant d'atteindre un des états minimum d'énergie en s'étant pliée.

Le GRAND Anfinsen (une sorte de dieu chez les biochimistes) à démontré durant les années 60 que les protéines avaient toutes les informations contenues dans leurs acides aminés pour se plier correctement.

nobelprize.org/prizes/chemist…

En faisant ça, il a fait avancer la compréhension des protéines et de la structure tridimensionnelle nécessaire au fonctionnement des protéines. En effet, une protéine mal pliée ou dont les domaines sont incorrectement formés ne peut pas exercer ses fonctions (du genre enzyme).

L'hypothèse de l'entonnoir de repliement est une théorie du paysage énergétique du repliement des protéines, qui suppose que l'état natif d'une protéine correspond à son minimum d'énergie libre dans les conditions de solution habituellement rencontrées dans les cellules.

En gros, plus la protéine atteint son état natif, moins elle aura d'énergie libre.

Problème, les états de malpliage ou d'agrégats peuvent être ENCORE PLUS stable que l'état natif.

Pour prendre un exemple courant, l'anhydrase carbonique catalyse son substrat à une vitesse pouvant aller dans un ordre de un million de réaction par seconde. Elle va donc transformer le CO2 en H2CO3 et inversement:

H2O + CO2 ↔ H2CO3 ↔ HCO3- + H+.

Cette protéine catalyse donc un substrat plusieurs dizaines de millions de fois par minute et pour accomplir son travail, il faut qu'elle soit dans la conformation correcte.

Pour aider les protéines à atteindre leur conformation, on fait appel à un système de protéine qui est

là pour chaperonner les autres et qui s'appelle - oh surprise - les protéines chaperons.

Ces protéines sont présentes sous un tas de familles différentes, et elles ont été en premier lieu découverte lors de choc thermique et sont donc (parfois faussement) classée avec les HSP.

HSP: Heat-Shock Protein, donc protéine de choc thermique.

Dans l'excellente revue parue en 2016, annualreviews.org/doi/abs/10.114…

mon directeur de thèse a présenté une histoire des expérience qui ont permis d'en être ou nous sommes dans le domaine.

Les chaperons moléculaires contrôlent le repliement, l'assemblage, le déploiement, le désassemblage, la translocation, l'activation, l'inactivation, la désagrégation et la dégradation des protéines. En 1989, des expériences révolutionnaires ont démontré qu'une protéine chaperon

purifiée peut se lier et empêcher l'agrégation de polypeptides artificiellement dépliés et utiliser l'ATP pour les dissocier et les convertir en protéines natives. Une décennie plus tard, il a été démontré que d'autres chaperons utilisent l'hydrolyse de l'ATP pour déplier et

solubiliser des agrégats protéiques stables, ce qui conduit à leur repliement natif.

Actuellement, les principales familles de chaperons conservés Hsp70, Hsp104, Hsp90, Hsp60 et les petites protéines de choc thermique (sHsps) agissent apparemment comme des nanomachines

dépliantes capables de convertir des polypeptides fonctionnels alternativement pliés ou toxiques mal pliés en protéines natives inoffensives, dégradables par les protéases ou biologiquement actives.

Des étapes importantes dans le cheminement de l'ADN à la dégradation des protéines ont été reconnues au niveau international (en haut). Prix Nobel attribués pour des découvertes majeures ( flèches grises) sur cet organigramme pour la synthèse de l'ADN, la synthèse de l'ARN,

la synthèse des protéines, le repliement des protéines, la propagation des prions et la dégradation des protéines (milieu). Les protéines impliquées dans chaque étape (en bas).

Notez qu'il y a aussi les protéases qui sont là pour se débarrasser des protéines trop endommagées.

Vous vous souvenez de l'entonnoir de pliage des protéines? Vous voyez les petits creux? Bah ce sont des "minimum locaux" d'énergie, exactement là ou les protéines peuvent se retrouver bloquée dans une conformation merdique. Et les chaperonnes en utilisant l'énergie de l'ATP vont

injecter cette énergie dans la protéine pour la déplier et lui donner une chance d'atteindre sont état natif à nouveau.

Bon et pourquoi les protéines se plient mal et pourquoi les chats et les maladies neurodégénératives?

Alors c'est simple: les maladies neuro (Alzheimer,

Parkinson, les SLA, etc) sont dues pour la plupart à une accumulation d'agrégats protéiques (corps de Lewy, etc) qui font que certaines protéines (huntingtin, Tau, alpha-synucléine) s'agrègent dans des endroits pas cool. Genre le coeur, le cerveau, les neurones, etc.

Bref, pour éviter ça on a un super système de chaperonne. Les chats aussi. Mais on a aussi un super problème: l'âge. Parce que la vie est une pute, et quand tu es en âge de procréer, donc dès que tu as passé la puberté... bah finalement ton corps c'est plus très important, et tu

te dégénères petit à petit. En gros, tu as de plus en plus de mal à faire fonctionner la machine quoi. Et les protéines chaperonnes aussi. Du coup, c'est pour ça que les maladies neurodégénératives ne touchent (en grande partie) que les vieux. Parce que le système part en couille

et que du coup, les agrégats s'accumulent. Et on se retrouve avec des oligomères, des agrégats, des fibrilles, etc. Parce que les chaperonnes ne sont plus capables de lutter contre ça. De préserver le corps et de faire en sorte que ça marche bien.

Dans le genre de maladie neurodégénérative violente on à la Corée de Huntington, avec les répétitions de polyglutamines dans la huntingtine (la protéines responsable de la maladie) parce que si les répétitions de cet acide aminé sont trop nombreuses, les gens peuvent avoir des

symptômes dès la vingtaine et mourir très jeune. Bref, c'est pas joyeux, c'est pas marrant et heureusement que de base ça va pas trop mal et que les chaperonnes sont là.

Bon donc, les chats sont comme nous et l'âge peut leur provoquer des maladies: vet.cornell.edu/departments-ce…

Bref, en gros tout ça pour dire que comme montré dans ce graphe, les chaperonnes peuvent ramener en injectant de l'énergie les protéines mal pliée dans le droit chemin, comme une police moléculaire, et leur permettre de retrouver leur conformation correcte.

Bref, c'était un petit aperçu sur ce que font les chaperonnes, et je développerait peut-être selon les types de familles et les maladies une autre fois. Là c'était déjà bien long. Et y'avait moins de chats que d'habitude, du coup une étude sur les affections neurologiques

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

"Feline neurological diseases in a veterinary neurology referral hospital population in Japan"

Voilà. Si ça vous intéresse je développerais plus sur certains aspects, là c'était déjà bien long.

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