Thread by @rafaelsirera

Si quieres conocer en que consisten las vacunas de ARNm contra el coronavirus SARS-CoV-2 y en que se basa su seguridad y eficacia en este hilo te lo cuento

2. Diseñar y conseguir rápidamente una vacuna eficaz para esta pandemia por un virus emergente debe cumplir dos puntos: a) precisión y efectividad en el diseño del antígeno; b) una plataforma de fabricación que sea capaz de acortar el tiempo de disponibilidad en el mercado

3. Las vacunas basadas en proteínas virales producidas en líneas celulares suelen tardar más de un año en generarse. Por el contrario, la fabricación de vacunas de ácido nucleico (ADN y ARN mensajero, ARNm) se pueden lograr en cuestión de semanas.

4. Por eso, y poco menos de un año desde que se desatase la zoonosis, seis países ya han dado su aprobación a la vacuna de Pfizer-BioNTech. Y se espera lo mismo para la vacuna de Moderna en los próximos días. Dos vacunas de ARNm que han revolucionado como entendemos la vacunación

5. En lugar de inyectar parte del patógeno sintetizado fuera del organismo, inyectamos en el individuo las instrucciones (ARNm) para que sean nuestras propias células las factorías biotecnológicas que fabriquen los antígenos virales que inducirán la respuesta inmunitaria.

6. Como ARNm se ha elegido el que codifica para la proteína Spike viral que le confiere el tropismo y la capacidad de meterse en la célula. Las vacunas de ácidos nucleicos nacen hace 30 años, pero poco conocíamos de ellas hasta ahora pues tenían que solucionar sus limitaciones.

7. El ARNm como vacuna es muy seguro pues su vida media es muy corta y al ser una cadena única no puede recombinar ni integrarse con el ADN (doble hebra), luego no es oncogénico. El ARNm solo necesita entrar en el citoplasma, donde los ribosomas traducen el ARNm a proteína viral.

8. Una gran ventaja del ARN es ser reconocidos por los receptores que reconocen patrones microbianos TLR3, TLR7, TLR8 y RIG-I por lo que no necesita de adyuvante para iniciar la respuesta inmunitaria.

9. Las vacunas basadas en ARNm simulan una infección o inmunización con microorganismos vivos, que son las más eficientes a la hora de generar inmunidad tanto humoral (anticuerpos que bloquean al virus) como celular (linfocitos citotóxicos que matan nuestras células infectadas).

10. Para conseguir vacunas de ARNm efectivas se han tenido que modificar y adaptar las cinco regiones constituyentes de cualquier ARNm. Veamos como la biotecnología ha resuelto estos condicionantes.

11. La región codificante para la proteína (ORF) se diseña teniendo en cuenta los codones más usados frente a los ARN de transferencia (ARNt) dominantes en humanos, pues sabemos que estos varían entre especies.

12. Las dos regiones (UTR) no codificantes a izquierda y derecha de la ORF tienen importantes reguladores de la traducción. Estos se pueden mejorar incorporando los UTR de genes muy expresados en humanos como las alfa y beta globinas.

13. En el extremo de la izquierda, el primero que se lee en la traducción del ARNm hay una cabeza que tiene 5’ 7-metilguanosina. No es codificante, pero es crucial pues acercar el ARNm al ribosoma y lo protege de nucleasas (enzimas que degradan el ARNm).

14. Hasta hace muy poco éramos incapaces de incorporar la cabeza a los ARNm vacunales pues estos se generan en procariotas. Hoy en día el problema está resuelto. En el extremo de la derecha una cola con muchas adeninas (polyA)), que no se traduce tampoco pero si la hacemos...

15...muy larga, hasta unas 150 adeninas, le confiere también estabilidad y como hace la cabeza, facilita el inicio de la traducción. Otra estrategia para mejorar la traducción del ARNm es el uso de pseudouridina, que es un isómero del nucleósido uridina. De forma natural existe y

16. es la modificación más abundante en el ARN celular total, lo que la convierte en el quinto nucleótido del ARN. Este ARNm vacunal se genera en bacterias y cuanto más puro sea el ARNm obtenido mayor será la eficiencia. La cromatografía HPLC ha dado muy buenos resultados.

17. A la hora de vacunar con el ARNm hemos pasado de solo poder administrarlo de forma “desnuda” a usar plataformas nanotecnológicas como la condensación con protamina (proteínas ricas en Arginina) o a encapsularlo en liposomas (LNP).

18. LNP es actualmente la modalidad más prometedora pues además de la estabilidad del ARNm gracias a la protección contra nucleasas, también puede facilitan la especificidad del tejido diana y la penetración a través de la membrana de la célula presentadora de antígenos.

19. Además de la inmunogenicidad propia del ARNm esta la podemos aumentar usando otros adyuvantes basados en ácidos nucleicos a modo de cócteles como las secuencias poly I:C y CpG.

20. Otros grandes desafíos de las vacunas de ARNm incluyen su administración eficiente y su distribución mundial. Hay poca experiencia en este aspecto y comprender si estas vacunas realmente podrán montar una respuesta inmunitaria protectora en el ser humano será vital.

21. Hemos de determinar qué cantidades de ARNm se necesitarán para inmunizar; si las proteínas que se han elegido para vacunar son las adecuadas para prevenir la infección; cuánto tiempo durará cada tipo de inmunidad; si causa efectos secundarios; o si se agrava la enfermedad.

22. Y para terminar el otro punto determinante es la poca estabilidad de las vacunas da ARNm que obliga a tenerlas que almacenar a muy bajas temperaturas, en concreto -70ºC para la de Pfizer y -20ºC para la de Moderna, que va a dificultar su uso masivo de forma global.

23. En definitiva, tenemos una forma completamente de abordar la vacunación que convierte a nuestras propias en factorías que generan las moléculas inmunogénicas del virus de forma segura y eficaz.

24. Si quieres leerlo con más detalle y con referencias bibliográficas puedes consultar la entrada en mi blog. Gracias por leerme y espero te haya gustado. tinyurl.com/yavrzjpm