Thread by @omlazo

Decirle “nueva cepa” a cualquiera de las variantes del SARS-CoV2 con alguna mutación de las que están monitoreando acá, es como decir que tu hermana crespa es de otra raza. No, amigos.

Ya que están aquí: NO hay evidencia robusta que la variante que los medios han prematuramente llamado “cepa británica” haga al virus más transmisible o más resistente. Nada que salga de la variabilidad vista hasta ahora. coronavirusexplained.ukri.org/en/article/cad…

¿Puede que lo sea? Claro. Pero la evidencia que lo sugiere es muy muy limitada. En general ha circulado mucho más, pero no sabemos si por acción humana o alguna ventaja del bicho mismo, y ha mostrado exactamente el mismo perfil clínico que lo documentado hasta ahora.

Ojo, el link que puse más arriba es para aclarar que cuando hablamos de una "nueva cepa" de virus, nos referimos a diferencias en su biología: su relación con el anfitrión, su eficiencia, transmisibilidad o patogenicidad. El fenotipo manda.

Mientras no haya evidencia de esas diferencias sustantivas, emergerán muchas mutaciones (lo que es absolutamente esperable dada la circulación mundial de este virus), y vale la pena monitorear y estudiar todas las que puedan suponer cambios, pero son eso: variantes en estudio.

Acá está el informe actualizado al 20 de Diciembre de las variantes de interés que se están monitoreando activamente en el Reino Unido: cogconsortium.uk/wp-content/upl…

De los cambios genéticos observados en la variante B.1.1.7 hay sobre todo dos que la hacen de especial interés: la mutación N501Y, que aumentaría la afinidad por el receptor; y la deleción ∆69-70, que permitiría evasión de anticuerpos. ¿Qué tan contundente es la evidencia?

Vamos con la mutación N501Y: la evidencia de que aumenta la afinidad entre la proteína Spike y la ACE2 (que actúa como receptor) está basada en modelamiento del sitio de interacción. Uno es el que hacen en un paper en Science (Gu, 2020) a propósito de un modelo en ratón.

Ese análisis es de Septiembre e iba para otro lado. Más ad hoc es el preprint de Fratev, de hace tres días, cuyo modelo también concluye que habría mayor afinidad entre la Spike mutada en N501Y y el sitio de unión en la ACE2. biorxiv.org/content/10.110…

Pero de una mayor afinidad (una interacción molecular) a mayor infectividad (el fenómeno celular) ya hay un salto de escala. De ahí a mayor transmisibilidad (el fenómeno a escala poblacional) hay dos saltos. Hay mucho paño que cortar.

Ciertamente el preprint de Davies et al. avanza mucho en eso, porque modela basado en la presencia de la B.1.1.7 en diversas zonas de UK y su dinámica de contagios, tests positivos, hospitalizaciones y muertes. Sugiere que esta variante se transmite más. cmmid.github.io/topics/covid19…

Primero lo sugiere porque habría una correlación entre la tasa de contagio (número reproductivo) y la presencia de esta variante (usando una falla en el PCR como proxy). Pero correlación no es causalidad, también podría ser que esa variante se haga más común por un factor humano.

Lo que está MUY BIEN es donde modelan moviendo los distintos parámetros correspondientes a las posibles explicaciones biológicas para explicar el aumento en la dinámica de casos. El mejor ajuste se da con la hipótesis de mayor transmisibilidad (fila A).

Pero momentito, estos modelos son contundentes para descartar las otras explicaciones (B, escape al sist inmune; C, mayor susceptibilidad en niños; D, menor tiempo de reproducción), pero no nos aclaran por qué esta variante se estaría transmitiendo más. Volvamos a la N501Y.

Resulta que un grupo en China (Leung et al. 2020) también modeló la transmisibilidad con los datos de UK de Octubre y Noviembre, pero ellos compararon dos linajes que tienen la mutación N501Y, una con la deleción ∆69-70 y otra sin ella. medrxiv.org/content/10.110…

Coinciden en que una variante que incluye N501Y y ∆69-70 mostraría entre 70-80% más contagio. Pero al mismo tiempo observan que la que tiene la mutación N501Y pero no la otra deleción sólo aumentaría su transmisibilidad entre 6-13%. ¿Entonces es la N501Y el problema?

Más aún, aunque la mutación N501Y ha emergido varias veces en distintas poblaciones, no en todas se ha vuelto prominente. Sugiriendo que aunque quizás sí haya alguna ventaja que permite su emergencia, su impacto epidemiológico depende de otras variables poblacionales.

Yapo, entonces volvamos a la otra mutación que resulta preocupante (o más bien interesante, diría yo) que es la deleción ∆69-70. Lo que se teme es que pueda favorecer que el virus que la tiene evada al sistema inmune, ¿en qué se basa esta idea?

Bueno, primero es razonable porque es son un par de residuos expuestos en el N-terminal de la proteína Spike y algunos anticuerpos están dirigidos a ese dominio. Pero además hay un caso clínico muy elocuente, aunque también muy singular. medrxiv.org/content/10.110…

Este es un paciente inmunocomprometido que estuvo 102 días con COVID, recibió 2 rondas de remdesivir y 3 de plasma de pacientes recuperados con anticuerpos contra SARS-CoV-2. El paciente murió pero además las variantes que predominaban en él cambiaron a lo largo del tiempo.

La variante ∆69-70 predominó después de ser tratado con el suero de convalecientes, sugiriendo que esa variante viral lograba persistir a pesar de los anticuerpos. Es decir el cambio le permitía eludir a los anticuerpos pre-fabricados contra el virus original.

Eso no tendría por qué pasarnos a los demás, porque usted hará anticuerpos contra el virus que lo contagie. Pero podría incidir en la posibilidad de re-infección, si es que usted hizo anticuerpos justo contra la parte que varió. Claro, usted no hace un solo tipo de anticuerpos.

¿Podría eso explicar la mayor circulación de la variante B.1.1.7? Quizás, si fuera a costa de reinfecciones y largos COVID en pacientes inmunosuprimidos. Pero, ¿no habíamos quedado en que los modelos de Davies et al. no ajustaban bien cuando se presumía elusión al sist inmune?

Como ven, la evidencia está muy lejos de ser contundente, conclusiva y alarmante. Más bien hay muchas cosas en las que pensar. Entre ellas el rol crucial que juega el COVID largo y los paciente inmunocomprometidos en la evolución del virus. También el monitoreo de fenotipos.

Cuando las autoridades de UK decidieron incrementar las medidas y hablar de esta nueva variante, fue teniendo a la vista la opinión del grupo de asesores científicos (NERVTAG), que se fijaron a su vez principalmente en los siguientes datos:

El paper del grupo de David Bonsall es la otra fuente de estimaciones sobre una mayor carga viral de la variante B.1.1.7 (también llamada VUI-202012/01). Usa una aproximación indirecta a la carga viral y compara la variante en estudio con la original. No se ve muy significativo:

Me alargué en el hilo, mil disculpas. Pero he querido dejar enlazada toda la evidencia disponible para mostrar que el problema con este encuadre comunicacional de "la nueva cepa británica", es que no es que haya una nueva cepa, es que el virus muta y hay que mantenerse atentos.

No hay evidencia contundente de que la causa del gran aumento de casos de COVID en el sur de Gran Bretaña sea principalmente un atributo del virus. Puede que, por el contrario, se trate un linaje del virus que predomina en una población con mucho contagio y por eso se propaga.

Hay evidencia de que el sitio de la deleción ∆69-70 podría cambiar la antigenicidad y la sensibilidad a anticuerpos, pero esto no debería implicar cambios en la transmisibilidad y mucho menos en la gravedad de la enfermedad. El rol de la N501Y no es claro.

Respecto a si las vacunas funcionarán con las nuevas variantes que aparezcan, depende de la variabilidad individual. Pero en teoría, las vacunas más resilientes siempre serán las que usan como antígeno directamente el sitio RBD de la Spike, como esta: nature.com/articles/s4139…

Es posible que muchas vacunas produzcan anticuerpos contra sitios de la proteína Spike que son clave para la interacción con el receptor y esos sitios probablemente no varíen mucho, porque la ventaja de eludir la vacuna no puede ser a costa de la eficacia al infectar.

Eso va a depender de la vacuna, de nuestro sistema inmune, y sí, tarde o temprano aparecerán nuevas cepas. Pero eso ocurrirá menos frecuentemente en la medida que el virus circule también menos. Para eso: mascarilla, distancia, ventilación, lavado de manos, vacunas, todo aporta.

Recuerde que para que cualquier atributo del virus tenga impacto biológico, primero tiene que estar en contacto con usted. Esa barrera, la física, es la que menos sensible a las mutaciones del virus es, la que sirve con todos, la que nos sacará de esta. Cuídense un montón.

@UnrollThread