Thread by @OlgaVPettersson

Доброй осенней субботы, милые твиттеряне!

Пора заканчивать тунеядствовать и открывать новый научпопный сезон.
Пришло время ваших хотелок, и сегодня я объясню самые базовые принципы ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ.

Ищем кофе и устраиваемся поудобнее.

Опухоли, они же новообразования, бывают доброкачественными и злокачественными.
В обоих случаях, ранее вменяемые клетки организма забывают, как вовремя умирать и разрастаются в опухоли. Опухоли со временем дифференцируются, у них появляется свое кровоснабжение.

T.е., очень грубо говоря, появляется своего рода псевдо-орган там, где его не должно было быть.

Те виды онкологии, что останавливаются на этой фазе, считаются доброкачественными.

Не смотря на безобидное название, они тоже могут навредить здоровью, если разрастаются уж слишком сильно и давят на близлежащие органы, ущемляют крупные сосуды, нервы, итд.

У злокачественных же есть поганая особенность – разрастаться в соседние органы.

Потом, отдельные бессмертные клетки такой опухоли попадают в близлежащие лимфоузлы, а потом разносятся кровью по другим органам, засеивая их новыми очагами опухолей.
Рак – это общий термин относящийся к злокачественным новообразованием.

Холиварная для анатомов тема – рак крови, т.к. по правилам, рак — это новообразование в определенных тканях, а при раке крови опухоли не образуются. Тут вернее сказать ”злокачественные заболевания кроветворной системы”.

Здесь сходят с ума клетки костного мозга, и порождают уж слишком много клеток какого-то одного вида, что потом заселяют всю кровеносную систему.

Почему так происходит?

В нашем геноме есть целый батальон генов, которые регулируют жизнедеятельность клеток и говорят им, когда пора сматывать удочки, идти на покой, и самоустраняться. Мутации в таких генах могут отбить желание клеток идти на пенсию.

К таким генам относится, например, ТР(ТиПи)53: в нормальном виде его задача (упрощая) - подавлять рост раковых клеток. Еще один вид онкогенных мутаций может быть в генах, которые регулируют рост клеток. Из примеров - NRAS и его сотоварищи, что отвечают за развитие клеток, ...

... BRAF – за клеточный рост, итд.

Другой ряд мутаций влияет на те гены, которые курируют здоровье наших хромосом и ДНК.

Как мы уже проходили, ДНК может ломаться само по себе или под действием излучения (втч солнечного), различных токсичных веществ вроде сигаретного дыма, и прочих мутагенных факторов.

Однако, поломки ДНК в основном происходят спонтанно при клеточном делении, и чем старше человек, тем больше их происходит.
Люди склонны всегда винить себя в том, что у них нашли рак, а зачастую вины человека нет: просто возраст и накопление поломок.

Гены-кураторы ДНК все эти поломки должны реставрировать. А если в них мутация, то либо они не работают вообще, либо работают очень некачественно. Или же влияние мутагена было настолько сильным, что кураторы просто вовремя не справились.

Добавим болотной тины на вентилятор - в возникновении рака может быть виновата и эпигенетика. Т.е. мутации в ДНК нет, но возрастает синтез определенных белков, которые влияют на клеточный цикл. Об этой красоте уже есть тред (

https://twitter.com/OlgaVPettersson/status/1261546244800946176

).

Всего, есть несколько тысяч различных генетических мутаций, которые способны привести к онкологии. Мутации такие могут быть точечными, а могут быть структурными.

Объясняю. Точечные мутации – это смена одного нуклеотида (буквы ДНК) на другую.

Точечные мутации в драйверных генах (тех, что способны запустить онкологический процесс) приводят к раку, и набор таких мутаций практически бесконечен. Такие мутации так же называют драйверными.

Около 300 из них самые распространенные и встречаются во многих типах раковых опухолей, о них расскажу как-нибудь в другой раз. Определять их тем, кто делает генетические анализы, довольно легко.

Структурные мутации – это когда ”выпадает” кусок гена или же кусок гена ошибочно копипастится. Иногда это пара нуклеотидов, а иногда пара сотен. Иногда целый кусок хромосомы может потеряться. Или размножиться.

С такими мутациями работать часто сложно, т.к. не все типы расшифровки генома могут их прочитать.

Какой бы ни была мутация, она приведет к тому, что клетка произведет неправильный белок, который либо будет полностью бесполезным, ...

...либо будет плохо делать свою работу по надзору за клеткой. В большинстве своем, онкогенные мутации являются спонтанными.

Разные типы мутаций присущи разным видам опухолей.

Запустить развитие опухоли и привести к смерти организма может одна единственная клетка, которая никак не может умереть. Появляются ли мутации именно в ней? Или во всем теле? Может ли такое передаться по наследству?

Обо всем по порядку.

Мутации могут возникнуть спонтанно в любой клетке тела. Это т.н. соматические мутации (сома=тело). Локализованы они только в отдельных клетках. Часто это тот же ТР53 что сломался при клеточном делении.

Большинство видов онкологических заболеваний вызываются спонтанными соматическими мутациями.

Другой вид мутаций, это мутации в клетках зародышевой линии: яйцеклетках или сперматозоидах родителей. Такие мутации будут во всех клетках тела.

Типичный представитель это врожденные патогенные мутации в генах BRCA1 и 2 - одни из самых частых виновников рака молочной железы (как у женщин, так и у мужчин).

А вот теперь интереснее, как это всё передаeтся по наследству.

Мутации зародышевой линии передаются практически всегда. Но, это не всегда приговор (почитайте тред о наследовании признаков

https://twitter.com/OlgaVPettersson/status/1274233074591694848

): во внимание нужно принимать и генетику второго родителя, и какова роль мутировавшего гена, ...

... есть ли компенсирующие мутации в других участках генома, итд. Важна так же степень пенетрация мутации, т.е. какой % вероятности что она способна привести к онкологии. Ну и окружающая среда и образ жизни.

Хорошим примером служит картинка внизу. На ней видим влияние разных мутаций на вероятность развития рака груди. По оси Х – вероятность в процентах, от 0 до 100, где крайний левый (самый высокий) холмик – это люди без наследственного компонента. По оси Y – плотность вероятности.

(источник myriad-oncology.com/chek2-carrier-…)

С соматическими мутациями проще - если просто одна клетка, ни с того, ни с сего, спонтанно мутировала и повредилась рассудком, то по наследству такой рак не передастся.

Всего, генетикам известно более 50 видов наследственных онкологических заболеванй, т.н. опухолевых синдромов, где носители мутации подвержены раку в нескольких органах. На них есть масса различных генетических тестов.

Например, т.н. синдром Линча - наследственное заболевание, при котором передаются поломанные гены контроля за состоянием ДНК. У людей с таким синдромом выше риск рака кишечника, матки, поджелудочной, итд.
Заметьте, выше риск, а не 100% вероятность.

HBOC, или наследственный рак как груди, так и яичников (ген BRCA) – другой поганый пример, где риск заболеть в раннем возрасте сильно возрастает.
Например, у человека без онкогенных мутаций в BRCA риск заболеть в течение жизни равен 12-25% (в зависимости от этноса), ...

... а у человека с мутацией - до 72% (jamanetwork.com/journals/jama/…).

Из всего вышеописанного делаем несложный вывод: генетика онкологии — это жуткие дебри.

Например, в развитии только рака груди могут быть задействовано около 110 генов (самых распространенных, однако, около 10). В каждом из них возможны и точечные, и структурные мутации. Поэтому, под общим диагнозом “рак” кроются тысячи более специфических диагнозов.

В случае той же груди это тройной негативный, разные люминальные, HER-позитивный и их варианты…

У каждого свой прогноз, свои особенности, своя генетика и своя наследственность (больше инфо, на русском clinicaloncology.com.ua/wp/wp-content/…).

Ну и как вишенка на торте, одни и те же типы опухолей у разных людей имеют уникальную генетическую композицию.
Внутри опухолей происходит эволюция раковых клеток. Внутри одной опухоли генетики часто видят настоящий генетический зоопарк с постоянно возникающими новыми мутациями.

Да и хромосомы при онкологии очень часто становятся ломкими и после многократных бесконтрольных делений часто видим обмен участками между хромосомами (см. тред о Филадельфийской хромосоме при лейкозах,

https://twitter.com/OlgaVPettersson/status/1253942525884325891

).

Тут коллега @not_a_reptiloid подогнал абсолютно замечательную картинку показывающую эволюцию генома раковых клеток в теле. Смотрим слева направо, где слева – здоровая ткань. Синяя молния а) показывает первую мутацию, которая стала драйвером возникновения опухоли.

Молния b), это клетки, которые пережили химиотерапию – в результате новых мутаций они стали невосприимчивыми; c) клетки которые благодаря новым мутациям ”научились” передвигаться в лимфатические узлы.

Ну а потом пошел зоопарк и эволюция каждого нового метастаза, в зависимости от органа, где осела сбежавшая из лимфоузла клетка.

Отчасти из-за этого, многие типы рака так тяжело поддаются химиотерапии - ...

... - клетки опухоли постоянно эволюционируют внутри тела и новые клоны обходят терапию. И так же из-за этого часто используется термоядерная терапия, чтобы убить большинство и, желательно, наверняка.

Как мы, генетики, всю эту красоту исследуем?
В основном через секвенирование генных панелей. Кратко: методом ПЦР вылавливаются драйверные гены, потом ПЦР-продукты секвенируются на мощных аппаратах (в помощь тред

https://twitter.com/OlgaVPettersson/status/1243789605641560064

).

В этом случае берется только либо часть опухоли (малобюджетный вариант), либо опухоль и кровь (чтобы определить мутация соматическая, или врожденная из зародышевой линии).

Чтобы определить подвержен ли человек риску, то анализируется только кровь.

Исключительно кровь анализируется и при лейкозах и прочих онко-проблемах с кроветворением.

Проблема использования генетических панелей для диагностики онкозаболеваний в том, что мы зачастую не видим весь возможный зоопарк мутаций.

По теории, надо бы секвенировать различные участки опухоли, причем на секвенаторах определенных моделей. А еще лучше, сделать в добавок пару повторных анализов после прохождения курса терапии. Но это очень дорого.

Цена одного такого анализа может спокойно вылиться в 10 k€, и в данный момент это используется только в исследовательских целях. Хотя, поскольку технологии в нашей отрасли развиваются со стремительной быстротой и цена секвенирования постоянно падает, ...

... то есть надежда что методики со временем станут доступны многим.

В последнее время все более популярным становится метод секвенирования отдельных клеток. В таком случае, из одной биопсии можно отсеквинировать геномы сотен клеток одновременно.

Тогда можно отследить, в какую сторону идет эволюция опухоли. Это может помочь индивидуально подобрать терапию, чтобы избежать возникновения устойчивости опухоли к химии.

Этот метод совсем недавно считался из области научной фантастики, т.к. выделить ДНК из одной единственной клетки операция сложная, да и ДНК в одной единственной клетке что кот наплакал. Однако, методики развиваются постоянно.

Совсем последний свежачок, это т.к. пространственная транскриптомика и протеомика, когда в одной опухоли отслеживают не мутации в самой ДНК, а уровень производства различных типов белков вследствие тех мутаций.

Все это крайне важно для понимания принципов разработки антираковой терапии для каждого отдельно взятого пациента.

Чем больше ученые копаются в геномах, тем больше приходит понимание проблемы.

Не так давно открыли, что ”поймать” спонтанную мутацию можно почти за десятилетие до развития опухоли. Пока такие методики не применяются в широкой клинике, но они очень многообещающи.

Хочу сказать огромное спасибо моему коллеге из Германии, Герману Демидову (@not_a_reptiloid). Герман занимается в основном генетикой человека, в то время как я ей занимаюсь намного меньше: моя основная работа — это сама технология расшифровки геномов...

... и изучение видового разнообразия планеты. Он критически прочитал текст, предложил несколько дополнений и дал ссылки на интересные источники с картинками.

Сегодня мы только слегка копнули поверхность, а о самой онкологической генетике есть тысячи статей и многотомные книги.

Если будет интересно, то позже сможем разобрать несколько наиболее часто встречающихся типов, их наследственность, какие гены задействованы, итп. Планирую написать тред о новых видах терапии (генной, иммунной, персонализированной) и разработке вакцин от рака.

И вообще, я уже давно зажала тред о синтезе белков, или генной экспрессии. Тема безумна важная для понимания как гены работают, но я ее все откладывала в долгий ящик. Но пора бы поднять, а заодно и рассказать как следует о мРНК.

По ходу вам станет понятнее, как работают созданные на ее основе вакцины.

Для продвинутых со знанием английского, прекрасная презентация
drive.google.com/file/d/1LhV4Oa…

Всем хороших выходных!

@threadreaderapp unroll

Оля разучилась писать треды.
Простите, продолжение тут:

https://twitter.com/OlgaVPettersson/status/1454348531045748740