Thread by @F_I_Briest

Was #Krebsforschung eigentlich so macht und warum es so schnell (und wahrscheinlich nie) kein Medikament gegen „den Krebs™️“ geben wird.

Ein 🧵.

Corona hat sehr viel Aufmerksamkeit auf die medizinische Forschung gelegt. Viel mehr Menschen als früher können etwas mit Worten

wie Peer Review, Evidenz oder Kontrollgruppe anfangen und doch sieht man an der häufigen Frage danach, warum es denn noch kein Allheilmittel gegen Krebs gibt (wo doch gegen Covid innerhalb kürzester Zeit Impfstoffe entwickelt wurden), dass der Alltag der Forschenden

in unserem Bereich noch recht unbekannt ist.

👉 Zunächst einmal fächert sich medizinische Forschung in verschiedene Stufen auf:

Es gibt Grundlagenforschung. Diese befasst sich mit den molekularen Ursachen für Erkrankungen, zB. welche Gene in welcher Krebsart mutiert sind und

(noch eine Ebene davor) welche Rolle diese Gene überhaupt in einer gesunden Zelle spielen. Ohne die Grundmechanismen der Zellbiologie zu verstehen, können wir auch nicht erkennen, was uns krank macht.
Außerdem gibt es die Epidemiologie, die sich mit generellen Trends in der

Bevölkerung befasst und zB. Risikofaktoren identifiziert, ohne deren Kenntnis wir bestimmte molekulare Zusammenhänge gar nicht erkennen könnten, weil wir nicht wüssten nach welchen Einflussfaktoren man suchen/korrigieren müsste.

Und schließlich gibt es die präklinische,

translationale und klinische Forschung.
Die klinische Forschung befasst sich in mehreren Stufen mit der Erprobung von Medikamenten am Menschen,
während die präklinisch-translationale Forschung die Zwischenstufe zwischen Grundlagen- und klinischer Forschung darstellt und

sich mit der Entwicklung und Testung von Medikamenten im Labor (also an Zell- oder Tiermodellen befasst).

Die Grenzen sind hier durchaus fließend. Während zB. Teile meiner aktuellen Arbeit sich damit beschäftigen, welche Mutationen in einem bestimmten Blutkrebs gehäuft

auftreten und welche davon dazu beitragen, dass Chemotherapie bei manchen PuP nicht gut wirkt (Informationen, die nach klinischer Prüfung zB. dazu beitragen könnten, bestimmte PuP bereits von Beginn an anders zu behandeln oder einen weiteren Wirkstoff in Kombination zu nutzen),

befassen sich ärztliche KollegInnen häufig weiter hinten in der Forschungskette mit translationalen Fragestellungen (wie kann man bestimmte Therapien auf Grundlage aktueller Grundlagenforschungsdaten ableiten oder optimieren) und sind Teil früher klinischer Studien.

👉 Ein typischer Ablauf könnte folgender sein: eine Grundlagenforschungsgruppe sammelt gemeinsam mit ÄuÄ in der Klinik Tumorbiopsien einer bestimmten Krebsart. In der Regel kann man davon ausgehend, dass die gleiche Krebsart (und davon die gleiche Subgruppe) sich biologisch

ähnlich verhalten. Man weiß das aber nicht unbedingt vorher, zB. ob und wie viele Subgruppen es gibt, daher sind große Kohorten statistisch immer von Vorteil. Manchmal suchen Forschende auch verschiedene Krebsarten, die aber ein bestimmtes gemeinsames Merkmal haben, zB eine eine

ganz bestimmte Mutation oder auch Resistenz gegen eine bestimmte Therapie.
Diese Tumorproben werden dann im Labor aufgearbeitet und zB. sequenziert. Damit kann man dann, je nach Sequenziermethode die DNA Sequenz des gesamten Genoms (teuer, aufwendig in der Analyse, aber viele

Informationen über Bereiche, von denen wir noch nicht so viel wissen), des Exoms (das sind die Bereiche, wo Gene für Eiweiße oder ncRNA liegen) oder auch ganz gezielt nur ausgewählter Regionen bestimmen und Informationen darüber bekommen, welche Mutationen oder auch chromosomale

Veränderungen (zB kann ein Stück DNA ganz fehlen oder vervielfältigt sein) in einer Gruppe PuP besonders häufig vorkommen.

Manche mutierte Eiweiße, oder die biologische Veränderung die sie in der Zelle auslösen, können nämlich mit Medikamenten angegriffen werden. Durch weitere

Analysen werden dann die Kosequenzen auf die Zellen analysiert & was sich in der mutierten Zelle alles verändert. Komplex wird es, weil nahezu immer viele Mutationen, aber immer in neuen Kombinationen in den einzelnen Tumorzellen vorliegen und ein Tumor somit sehr heterogen ist.

Nicht jede Zelle ist also gleich angreifbar.

👉 Gegen das vielversprechendste Ziel werden dann
Substanzen entwickelt, die zB. an veränderte entstandene Eiweiße binden und diese inaktivieren, oder aber zusätzlich an zellschädigende Substanden gekoppelt sind (radioaktive Moleküle,

Chemotherapeutika) und
durch spezifische Bindung an das Ziel gezielt die Tumorzellen töten kann.
Nun kodiert nicht jedes defekte Gen ein Oberflächeneiweiss, sondern es kann auch Eiweiße zB. im Zellkern (die zT sehr schlecht zu „targeten“ sind), oder gar keine Eiweiße, sondern zB.

regulatorische RNA bilden. Der Mensch hat etwa 30.000 Gene und etwa 30 Mio Basenpaare in den kodierenden Bereichen. Dazu kommen Veränderungen in Bereichen, die diese Gene regulieren, so dass es quasi unendlich viele Möglichkeiten für Mutationen gibt.
Andererseits sind es doch

häufig ähnliche Gene und Mechanismen (zB. assoziiert mit Zellteilung, Zelltod oder DNA Reparatur) und in diesen Genen bestimmte wichtige Bereiche, die wir in Tumoren finden.
Die Forschenden finden also Muster, quasi „Achilles Fersen“ die besonders häufig in Krebsform x auftritt

und suchen Substanzen mit denen man diese angreifen kann.

Krebsmedikamente können aber nicht nur veränderte Proteine angreifen, sondern auch generell die Zellteilung von schnell teilenden Zellen hemmen (das macht zB. die klassische Chemotherapie) oder

auch mit dem Immunsystem interagieren, zB. indem Immunzellen dazu befähigt werden bestimmte Tumoroberflächenmoleküle zu erkennen oder indem man die Fähigkeit von Tumorzellen, sich für das Immunsystem unsichtbar zu machen oder Immunzellen zu hemmen, aufhebt.
Häufig werden auch

Therapien kombiniert, zB. Chemo- und Immuntherapie.

👉 Zunächst werden dann passende Substanzen im Labor getestet. In der Regel an immortalisierten Zellen, die vor Jahren aus einem Krebs-Patienten gewonnen wurden und dann so verändert wurden, dass sie immer weiter in der Kultur-

Flasche vermehrt werden können (in vitro). Danach wird eine Substanz dann häufig in Tiermodellen (meist Mäuse) getestet (in vivo), bevor es dann in frühe klinische Studien geht, bei denen zunächst getestet wird, wie toxisch die Substanzen sind und welche Dosis man einsetzen muss,

bevor spätere klinische Studien dann verblindet, mit Kontrollgruppen multizentrisch an vielen PuP prüfen, ob die Substanz oder eine Kombination wirksamer ist als die bereits existierende Standardtherapie (zB. Chemo).

👉 Auf diesem langen Weg kann ganz viel schief gehen. Meistens

bestätigt sich einfach eine Hyothese auf irgendeiner Ebene nicht, weil der Organismus einfach unfassbar komplex ist & wir immer nur einen kleinen Ausschnitt betrachten.

Aber es gibt es immer viele Erfolgsgeschichten, wie die von Immuntherapien, die auch kein Allerheilmittel

sind, aber in einigen Krebsarten zu großen Verbesserungen geführt haben.

👉 Wie komplex die Krebsentstehung aus molekularer Sicht ist, habe ich vor einiger Zeit mal als damalige Kuratorin vom deutschen @realsci_DE aufgeschrieben,
für alle diejenigen, die jetzt noch Puste

haben, hier nachzulesen:

https://twitter.com/realsci_de/status/1484182930603794433?s=21&t=fErpNz3TXyCr32tU6qbDrg

Ich bin übrigens selbst in diesem ganz frühen Forschungsbereich tätig. Ich habe daher vor allem Einblick in das, was einen Tumor zum Tumor macht und weniger, wie jetzt genau welcher Tumorpatienz therapiert wird, wenn es nur

gerade im Stadium x in der Klinik steht.
Aber natürlich verfolge ich auch aktuelle Entwicklungen in anderen Tumorerkrankungen als Blutkrebs, auch wenn häufig nur die wichtigsten Neuerungen durchdringen.
Aber, „den Krebs“ gibt es nicht. Es handelt sich vielmehr um viele

(>40) verschiedene Erkrankungen, mit ähnlichen, aber auch verschiedenen Mechanismen, Ursachen und Symptomen.
Und weil so viele verschiedene Ursachen in den verschiedensten Geweben zu Krebs führen kann, braucht es eben auch viele verschiedene Therapien.
Manche haben wir schon

gefunden. Für manche brauchen wir noch etwas Zeit, Unterstützung und Geduld.

Nachtrag
Oben muss es „Aber es gibt es immer WIEDER Erfolgsgeschichten, wie die von Immuntherapien“ heißen.
Was gäbe ich für ein redaktionelles Änderungstool 🙄.