Thread by @john_bumblebee

We gaan verder met de draad over de #mRNAvaccins:

Onderstaande tweet was het begin van een lange draad over wat de functie is van het boodschapper-RNA (mRNA) in relatie tot de mRNA-vaccins van #Moderna en #PfizerBioNTech.

Hier pak ik de draad weer op.

https://twitter.com/john_bumblebee/status/1591565902562361344

Ik ga wat dieper in hoe het mRNA eruit ziet, uit welke onderdelen het bestaat, en wat de functie van de verschillende onderdelen is.

Het wordt wel wat ingewikkelder, maar ik zal proberen om het zo goed mogelijk in voor de leek te begrijpen termen uit te leggen.

Voor diegenen voor wie deze uitleg gesneden koek is en meer verdieping willen: deze uitleg is gebaseerd op drie overzichtsartikelen die een goede basis vormen.

Dit eerste: een overzicht uit 2016 over hoe de de functie van het mRNA gereguleerd word.

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

Dit is de 2e: voor de mensen die de artikelen zelf lezen: let op de verschillen.

Het eerste artikel gaat over de fysiologie van het mRNA en hoe complex de regulatie van de eiwitproductie is.

nature.com/articles/nrd.2…

Dit artikel benadrukt dat we van deze regulatie nog heel veel dingen niet weten.

De twee volgende artikelen gaan uitsluitend over kunstmatig mRNA als behandeling, en hoe deze behandeling zo optimaal mogelijk te maken.

nature.com/articles/s4159…

Dit doet men door allerlei aanpassingen te doen aan het mRNA, iets waar ik later nog uitgebreid op terug zal komen.

Maar in deze artikelen wordt vrijwel geen woord vuilgemaakt aan wat de invloed van deze kunstmatig geproduceerde mRNA's is op de normale celfysiologie.

En dat vind ik bijzonder: het ligt voor de hand dat een van de meest prangende vragen is hoe een kunstmatig gemaakt en op allerlei manieren 'geoptimaliseerd' mRNA ingrijpt op de normale celfysiologie.

En in hoeverre dit mRNA de normale gang van zaken in de eiwitfabriek verstoort.

Wat gebeurt er met de eiwitproductie van eiwitten die continu geproduceerd moeten worden voor herstel en vervanging?

Wat gebeurt er met de eiwitproductie van eiwitten die op bestelling gemaakt moeten worden?

Die vragen komen in de laatste twee artikelen niet of nauwelijks aan bod. Terwijl dat een essentieel gegeven is om iets te kunnen zeggen over de veiligheid.

Tot zover de bijbehorende overzichtsartikelen. Terug naar het mRNA zelf. Hoe ziet er uit?

Dit is een mooie schematische weergave.

Ik zal de onderdelen stuk voor stuk langs gaan en verduidelijken.

In de moleculaire biologie wordt de voorkant van het mRNA aangeduid met het symbool 5'. De achterkant wordt aangeduid met het symbool 3'.

Het 'recept' van het mRNA wordt dan ook gelezen van 5' naar 3'.

Er is een reden waarom deze symbolen zo genoemd worden, maar dat is voor nu niet relevant.

Aan de voorkant van heet mRNA zit de 'cap'. Dat beschermt het mRNA tegen afbraak.

Zie het maar als de 'helm' van het mRNA, die analogie past goed, zoals verderop zal blijken.

Daarna komt de 5' UTR. UTR staat voor Un-Translated Region. Dat wil zeggen dat dit stuk van het mRNA geen receptuur bevat voor het eiwit. Het wordt als het ware niet 'vertaald' naar eiwit.

Dat geldt ook voor de 3' UTR, aan de andere kiant van het groene gedeelte.

Met deze regio's wordt het mRNA 'gestuurd' en 'bestuurd'. Het zijn als het ware de bedieningspanelen van het mRNA.

Die bedieningspanelen worden door andere eiwitten en 'micro-RNA' gebruikt om de functie van het boodschapper-RNA te reguleren.

'micro-RNA' zijn korte stukjes RNA die binden aan het boodschapper-RNA, om zo de functie te beïnvloeden.

Deze micro-RNA's - afgekort met miRNA - remmen over het algemeen de productie van het eiwit. Dit onderwerp is momenteel onderwerp van intense studie.

Dan is er nog het groene gedeelte van het mRNA: het eigenlijke recept voor het eiwit, aangeduid met de afkorting CDS: de 'coding sequence'.

De inhoud van het kookboek dus.

Dan besluit ik met het laatste deel: de staart. Hier aangeduid als de 'poly-A-tail'.

Het is de paardenstaart van het mRNA, die bestaat uit een lange keten van Adenosines, een van de vierbouwsteentjes van DNA en RNA.

Deze poly-A-staart zou de levensduur van het mRNA bepalen. De veronderstelling was dat er in het cytosol - de werkvloer in de eiwitfabriek - bij wijze van spreken na iedere ronde van de eiwitproductie - een A zou worden afgeknipt en het mRNA en als de A's op waren...

...het mRNA 'opgebruikt' was, en afgebroken zou worden, zodat de eiwitproductie stopt.

Dit is slechts een deel van het verhaal. Voor zover we nu weten is ook het proces van afbraak van mRNA veel complexer dan wat ik in mijn opleiding leerde.

Ook daar kom ik nog op terug.

Ook hier geldt: voor diegenen voor wie dit allemaal gesneden koek is: een paar artikelen die specifiek over de functie van de 5'-UTR gaan en over de 3'-UTR.

Over de 5'-UTR:

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30181377/

En over de 3'-UTR. Niet vergeten, beide zijn de 'bedieningspanelen' van het mRNA.

En ook over de 'helm' van het mRNA valt het nodige te vertellen.

Let wel! Dit zijn artikelen die een behoorlijke basis veronderstellen in de moleculaire biologie.

Anderzijds: het is ook weer geen 'rocket science'.

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P….

Met een beetje 'boerenverstand', kom je echt een heel eind. Nietwaar @MarcBonten?

Dan heb ik er voor de volledigheid ook een stukje over de poly-A-staart bijgedaan.

nature.com/articles/s4158…

Is dit allemaal relevant, zullen sommigen van jullie zich afvragen?

Het antwoord is ondubbelzinnig 'Ja'!

Waarom?

Bij het produceren van kunstmatig mRNA zoals in de vaccins van Moderna en Pfizer/BioNTech worden er gesleuteld aan alle vier onderdelen.

Daarom wil ik wat dieper ingaan op de functie van deze vier onderdelen. Dat zal ik in het volgende deel doen.

En dan zal ik meteen bespreken welke aanpassingen gedaan werden aan het mRNA van de vaccins.

Graag feedback of dit te volgen is voor de redelijk intelligente leek.

Als ik helemaal klaar ben, is het wat om er dan een blog van te maken?