Thread by @NicoVedrines

Suite à une demande du chercheur Français @HoertelN, @ansm a refusé une autorisation d’utilisation pour la #Fluvoxamine contre #Covid dans un Cadre de Prescription Compassionnelle adaptée aux présomptions d’efficacité

Thread/ qualité du rapport Ansm

ansm.sante.fr/uploads/2022/0…
1/25

Contexte de la Fluvo en France:

D’après le dernier livre de @MartinBlachier, le milieu de @APHP a bloqué la recherche sur la #fluvoxamine…
Pourtant @HoertelN y travaille.

Ils ont refusé de grands travaux de recherche.

2/

Puis après une très longue attente (nombreux rdv et félicitations) c’est un #ConseilScientifique très réseauté qui bloque pour que @ansm refuse une évaluation.

Apres un parcours du combattant, @HoertelN parvient enfin à faire évaluer sa demande.

Pourquoi c’est si dur ?

3/

Rapport ANSM

"Les études observationnelles et interventionnelles non rando.. ne permettent pas d’apporter la preuve d’une relation de causalité..
Elles justifient la nécessité de réaliser des RCT.."

Pas ok car bcp de reco basées sur ces études
(ex du vax/ décès Covid!)

4/

"à interpréter avec précaution car les bornes sup des intervalles de confiance sont souvent proches de 1 ce qui traduit des RÉDUCTIONS de risq assez FAIBLES"

=> Efficace mais pas assez!
Si la fluvo sauve 2 vies sur 10, l’ansm dira "pas assez de vies sauvées donc on refuse"
5/

6 études obs ou interventionnelles non rando, bons résultats:

Seftel: 0 hospit/65 versus 6/48
Oskotsky; RR, 0,74 [0,55-0,99]
Hoertel, RR, 0.51; [0.316–0.72]
Calusic, HR 0,58, (0,36-0.94)
Clelland, OR = 0,33 [0,15-0,70]
Diez‐Quevedo, antidépresseurs HR, 0,43, non significatif

6/

Biais cités: certains pas seulement sur la fluvo, pas tous les mêmes outcomes (infection, décès ou hospitalisations)..

Mais ça oriente vers une présomption d’efficacité

7/

Biais / critiques

Ex: Diez‐Quevedo

"Cette étude ne montre donc PAS DE LIEN entre la prescription des psychotropes cités et le % de mortalité"

Quand c’est significatif ça ne prouverait presque rien.

Quand ce n’est pas significatif avec petit effectif, ça serait une preuve?
8/

3 RCTs cités

1er RCT
Stop Covid, Lenze

0/80 versus 6/72 avec détérioration clinique
(satu <92%, hospit ou rea)

Selon ANSM : "faible effectif et critère de jugement peu objectif"
La satu, hospit et réa sont des critères objectifs.
152 patients = pas si petit

9/

RCT Stop Covid 2, Lenze
Il aurait été "arrêté pour futilité" (selon le NIH de janvier 2022) = gros argument

Par omission, l’ansm fait croire que le RCT a été arrêté en raison d’un constat d’inefficacité, ce qui est faux.

10/

Voici ce que l’on lit dans la ref citée dans la biblio de l’ansm:

"Le Data Safety Monitoring Board (DSMB) de l'étude a recommandé un arrêt précoce pour futilité EN RAISON d'un faible taux de cas et DE LA DIFFICULTÉ À RECRUTER des patients"

rethinkingclinicaltrials.org/news/august-20…
11/

3eme RCT
#Together
Gros RCT: 1497 malades

Soit disant encore en cours d’après ansm alors que non !

togethertrial.com/trial-specific…
L’essai a été arrêté en raison d’un constat de supériorité.

12/

L’analyse finale a été publié dans le Lancet. Si Together n’est pas terminée, c’est parce que d’autres médocs sont encore évalués

=> L’ansm fait croire que les auteurs ont choisi de continuer car les résultats étaient insuffisants.
C’est malhonnête

thelancet.com/journals/langl…
13/

Together: réduction significative de 32% du risque relatif sur le critère composite "urgence >6h ou hospitalisation"

Et cet effet a été jugé suffisant pour arrêter l’essai. Les autres outcomes manquent donc de puissance statistique.

14/

Et l’ansm répond au bon résultat de la Fluvo en disant que les AC monoclonaux font bcp mieux: c’est comique?

Enormes limites des AC monoclonaux: prix, limités en quantité, en précoce++, efficacité faible voir nulle/ variants…

solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/dgs-ur…

15/

.@boulware_dr
"#Fluvoxamine n'est pas la meilleure option théorique de traitement précoce ambulatoire pour #covid19, mais c'est la meilleure option disponible pour beaucoup aux États-Unis et dans le monde"


16/

ANSM critique

"jugement composite discutable et résultat négatif sur le nombre d’hospitalisations et la mortalité"

1- urgence >6h: besoin précis de surveillance attesté par médecin
2- hospit ou décès manquent de puissance stat: on ne peut pas conclure à "résultat négatif"

/17

L’ANSM ne cite même pas la réponse des auteurs de Together:

"Si nous appliquons le même paramètre composite (hospit ou urgence > 24h) que dans l'essai paxlovide et l'essai sur le molnupiravire, notre taille de l'effet ne change pas"
0·74 [0·56–0·98]

thelancet.com/journals/langl…
/18

On y apprend également que pour:

Progression vers Covid severe (critère défini par la FDA)

RR 0·67 [0·52–0·86]

ANSM a trainé dans sa réponse… et ce n’est pas pour une meilleure qualité…
/19

L’ansm fait ensuite la liste des RCTs en cours,

sans s’offusquer de l’absence d’essai en Europe

(hormis 1 RCT de 100 patients en Hongrie, qui par sa taille ne répondra pas aux critères de ANSM)

La France semble s’opposer à la recherche sur les molécules repositionnées
/20

Sur le safety, "les études publiées dans l’indication COVID-19 comportent peu de données de tolérance."

L’usage dans le Covid correspond pourtant aux dosages de l’AMM actuelle… bien toléré

Constat de très bonne tolérance dans les différents essais dont Together
/21

Ansm a validé le Remdesivir sur la base d’un RCT de
1062 personnes, donc bien moins que Together et ses 1497 personnes.

Pourquoi ce 2 poids 2 mesures ?

nejm.org/doi/pdf/10.105…
/22

"la fluvoxamine est caractérisé au travers de plusieurs années d’utilisation dans le cadre de son AMM, mais l’extrapolation au contexte COVID-19 reste DÉLICATE"

Pourquoi?

Avec une durée beaucoup plus courte,
il n’a aucune raison de présumer un problème de tolérance.
/23

Ansm termine en disant que OMS, NIH, UE, et même le HCSP (lol) ne recommandent pas la fluvo.

1- aucune de ces instances ne propose la mise en place d’une autorisation d’utilisation dans un Cadre de Prescription Compassionnelle (CPC), adaptée aux présomptions.

/24

2- Les demandes sont compliquées et aucun gros labos ne fera de demande

3- l’intérêt pour la Fluvo vient de quelques chercheurs dont un Français.

Et des demandes sont en cours, notamment aux USA


25/25