Thread by @Javisburgos

Parece que es inminente la aprobación de la FDA (agencia estadounidense del medicamento) del primer antiamiloidogénico para tratar la enfermedad de Alzheimer. Sin duda es una buena noticia, pero vayamos a la miga #TurraFármacosAlzheimer

Se llevan desarrollando antiamiloidogénicos desde hace varias décadas, y nunca han dado los resultados esperados en las correspondientes fases III previas a las autorizaciones de las agencias. Respecto a cómo se desarrolla un fármaco, lo expliqué aquí:

https://twitter.com/javisburgos/status/1303793114231046145

El último fármaco aprobado para alzhéimer fue la memantina, y eso ocurrió hace 17 años. Primera advertencia: hay cuatro fármacos aprobados para alzhéimer en el mercado, pero todos sabemos que desgraciadamente no curan/evitan la enfermedad

Estos fármacos tienen dos mecanismos de acción: inhibidores de la acetilcolinesterasa (son la rivastigmina, la galantamina y el donepezilo) y el antagonista de los receptores de NMDA (la memantina)

El nuevo fármaco, llamado aducanumab (un anticuerpo), tendría un nuevo mecanismo de acción; la modulación de los agregados de beta-amiloide. Frente a esta diana, ya clásica, se han desarrollado varios fármacos, pero ninguno ha funcionado hasta la fecha

Pueden no haber funcionado por varios motivos: el diseño de la molécula no es el adecuado, la diana de enfermedad no es la adecuada, el estadio de la enfermedad que ha sido usado no es el adecuado o el subgrupo de pacientes no es el adecuado. O combinaciones de estas

Si el aducanumab funcionara demostraría que la diana es correcta, lo cual sería muy importante, porque entraríamos en una situación de revisionismo de los fármacos antiamiloidogénicos, pero veamos que sabemos de este fármaco

Este fármaco se ha probado en varios ensayos clínicos, pero el hecho diferencial es que siempre se ha probado en fases tempranas de la enfermedad. Esto es algo que hemos aprendido a tortas; las fases avanzadas del alzhéimer son muy difíciles de curar

Con el aducanumab se han hecho 8 ensayos clínicos, de los que se han terminado 7. Cuatro de ellos son fases I (seguridad), y el estudio más grande tiene 197 pacientes. De fase II hay sólo un ensayo, el EVOLVE, que se planeó hacer con 500 pacientes, pero se finalizó con sólo 52

Y luego hay dos fases III: ENGAGE y EMERGE con 1647 y 1638 pacientes respectivamente. Ambos estudios tienen como objetivo primario estudiar si se modula el declive cognitivo de los pacientes

Ambos estudios comenzaron el 2015 (agosto y septiembre). El 21 de marzo de 2019 las dos empresas promotoras, Biogen (USA) y Eisai (Japón) anunciaron que cerraban ambos ensayos porque el fármaco no paraba el declive cognitivo

Un mes más tarde, el 24 de abril de 2019, ambas empresas anunciaban que retiraban el fármaco de su cartera de productos farmacéuticos. Curiosamente ambos estudios tenían fechas de cierre posterior (principios de agosto de 2019)

¿Porqué decidieron retirar el fármaco antes de la fecha de finalización de los ensayos? Pues porque los análisis provisionales no mostraban una mejoría suficiente de los pacientes tratados. Tal vez se precipitaron

Pero todo cambió en octubre del 2019. Biogen anunció que los análisis provisionales estaban mal hechos y que sí se alcanzaban los resultados esperados en aquellos pacientes que habían recibido la dosis más alta de fármaco, pero sólo en el estudio EMERGE, no con el ENGAGE

Así que Biogen, con estos resultados, decidió solicitar la aprobación del fármaco a la FDA. Lo hizo el 8 de julio de 2020, y pidió la revisión prioritaria. Ahora parece que la FDA lo va a autorizar, lo que ha hecho que la capitalización de Biogen suba 17.000 millones en bolsa

Pero todavía nos faltan muchos datos por conocer. Tan sólo sabemos lo que presentaron los representantes de Biogen en uno de los congresos más importantes de alzhéimer del mundo: la CTAD (San Diego, 2019). Pero no hay todavía datos publicados en revistas (y tardarán)

Esperemos que la FDA acierte, y que se autorice si los datos son realmente robustos. Lo dicho, sería muy buena noticia que tuviéramos un fármaco que funcionara, aunque fuera en unas condiciones concretas o en subgrupos de pacientes determinados

La preocupación es los efectos secundarios; los antiamiloidogénicos en general, y el aducanumab en particular, causan edemas cerebrales en muchos casos, lo cual podría ser limitante para su uso

Veremos también, en el caso de que se autorice, si realmente produce un efecto sobre el declive cognitivo lo suficientemente significativo para que sea de utilidad en enfermos en estadios tempranos

Como os he dicho más de una vez, el desarrollo de fármacos es enormemente complejo, y más en el campo del alzhéimer. Seguiremos atentos a cómo evoluciona esta historia #FinDeLaTurraAlzheimer

*qué (ningún tuit sin su errata)