Thread by @DavidHajage

[THREAD de niche]
Bonjour à tous,
Suite à une mobilisation massive de twitter (au moins, pfiou, 6 likes, mais dont Dominique Costagliola et Florence Tubach 😎), quelques explications sur un aspect remarquable des résultats de l'article doi.org/10.1016/S0140-….

L'article a été très récemment publié dans le Lancetgate (haha 😬).
Il rapporte les résultats d'un essai contrôlé randomisé en double aveugle évaluant l'intérêt du carboxymaltose ferrique injecté par voie intraveineuse

chez des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque aiguë et présentant un déficit en fer. Les patients recevaient au moins deux injections (soit du carboxymaltose ferrique, soit du placebo), la première à la sortie d'hospitalisation, la seconde à la 6ème semaine.

D'autres injections pouvaient être effectuées en cas de persistance de la carence martiale.

Le critère de jugement principal de l'étude était la survenue d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou un décès de cause cardiovasculaire. Nous allons nous intéresser aux résultats représentés sur la figure ci-dessous.

Cette figure représente l'évolution de la proportion d'individus ayant présenté un des deux types d'évènement décrits plus haut, au cours du temps. En abscisse, le délai en semaine depuis la randomisation, et en ordonnée, cette proportion.

On observe que cette proportion augmente au cours du temps dans les 2 groupes (c'est normal), mais moins vite dans le groupe traité par carboxymaltose ferrique (en rouge) que dans le groupe placebo (en bleu).

Un élément intéressant de cette figure, c'est que l'écart entre les 2 courbes ne se creuse pas dès le début du suivi, mais survient aux environs de la 10ème semaine (grosso merdo). Avant 10 semaines, les 2 courbes sont quasi superposées.

Ceci reflète un phénomène qu'on appelle 'effet retardé du traitement', ou 'delayed treatment effect' dans la langue de Freddie Mercury (et paf, le thread devient tout à coup plus rock'n roll 🤘).

Expliquons un peu ce qu'il se passe. On s'intéresse au risque de survenue d'un évènement. A chaque instant du suivi, les individus qui n'ont pas *encore* fait d'évènement ont un certain risque qu'un évènement survienne l'instant d'après.

C'est ce qu'on appelle le *risque instantané*. Ce risque peut être constant au cours du temps, ou changer au cours du temps. Par exemple, le risque d'évènement peut être plus important au début du suivi, au milieu, ou à la fin.

Au final, peu importe, car quand on compare les deux groupes de l'étude, ce qu'on regarde, c'est le *rapport* entre les risques instantanés des 2 groupes. Ce rapport, c'est ce qu'on appelle le *hazard ratio* (ou 'HR', sur la figure).

Quand le HR est proche de 1, il n'y a pas de surrisque d'évènement dans un groupe par rapport à l'autre. Quand il est inférieur à 1, alors le risque est plus faible dans le groupe qu'on a choisi de mettre au numérateur de la division (souvent le groupe expérimental).

Et quand le HR est supérieur à 1... Bref, vous avez pigé.

On fait souvent l'hypothèse que ce HR est constant au cours du suivi. Voici par exemple un aspect possible des courbes (à gauche) quand le HR (à droite) est constamment égal à 1 tout au long du suivi. Comme le HR est tout le temps égal à 1, les courbes ne divergent jamais.

Voici maintenant l'aspect des courbes si le HR reste constamment égal à 0.5. Dans ce cas, les courbes divergent dès le début du suivi, régulièrement.

Mais rien n'oblige le HR a resté sagement constant. Que se passe-t-il si le HR est d'abord égal à 1, puis passe à 0.5 à la 10ème semaine par exemple ?

Bingo. On retrouve, grosso muerto, l'aspect des courbes de l'article. Cet aspect signifie que l'effet bénéfique du carboxymaltose ferrique n'est pas constant au cours du temps : il y a peu ou pas d'effet au début du suivi.

Les exemples ci-dessus ne sont pas les seuls possibles bien sûr. Par exemple, un traitement peut perdre son effet bénéfique au bout d'un certain temps (HR qui passe de 0.5 à 1 ci-dessous).

Ou on peut imaginer qu'un traitement soit d'abord bénéfique (avant activation de la 5G, HR < 1) puis devienne délétère (après activation de la 5G, HR > 1). Dans cette figure, on peut remarquer que l'inversion du risque survient *avant* le croisement des courbes.

En fait, on peut imaginer n'importe quoi, le HR n'a aucune raison de former des plateaux, il peut faire ce qu'il veut, il est libre Max.

Notez que je n'ai rien dit des raisons physiopathologiques qui pourraient expliquer que le carboxymaltose ferrique n'a pas un effet immédiat sur le risque d'évènement. Ca, une personne beaucoup plus compétente que moi devrait vous en dire plus bientôt (poke @FZores).

Par contre, on a compris ensemble que le HR à 0.80 rapporté par les auteurs sur la figure ne décrit pas tout à fait correctement la différence de risque d'hospitalisation ou de décès entre les deux groupes.

Cette estimation est en fait d'une sorte de moyenne entre :
- un HR proche de 1 au début du suivi,
- et un HR inférieur à 0.80 dans la suite du suivi.

Il aurait été tout à fait possible d'estimer tout ça (je vous épargne comment).

Est-ce que ce phénomène est exceptionnel ? Pas vraiment. Un 'delayed treatment effect' est fréquent dans les essais cliniques évaluant les immunothérapies dans le traitement du cancer (exemple avec le nivolumab, assez connu : doi.org/10.1056/nejmoa…).

(J'ai oublié de mettre les figures de l'article cité au tweet précédent, les voici)

Autre exemple plus récent, donnant à ce thread une dimension plus "branchée" : les résultats du vaccin Pfizer contre le SARS-CoV2. On voit bien que pendant un peu plus d'une semaine après la première injection, c'est pas encore la fête du slip (#onlacherien).

J'avais aussi déjà parlé d'un traitement qui semble bizarrement perdre son efficacité au bout d'un certain temps ici :

https://twitter.com/DavidHajage/status/1312116596777787392?s=20

(mais 🤫).

Voilà, je crois que je vais m'arrêter là, je laisse les choses vraiment intéressantes à @FZores (à qui je ne mets donc aucune pression. Aucune. Non, non, pas mon genre).

Aux quelques 'no life' qui ont lu tout ce thread la veille du nouvel an :
1) merci !
2) trouvez vous de toute urgence quelque chose à faire. N'importe quoi. Vraiment.

Bye !