Thread by @A_Ra_Berlin

1. Итак, обещанный тред с размышлениями, что может быть причиной задержки допуска Спутника в ЕС. Не претендую на обсуждении всех причин. Лишь мои методичные вопросы.
Начнём с того, что регистрация медикаментов и вакцин до жути формалистичный процесс. ⤵️

2. Звучит негативно, но так и должно быть, чтобы избежать манипуляций с данными и сюрпризов с качеством.
Несколько камней на пути к желанной регистрации в ЕС я уже ранее называл, ссылаясь на статью в нем. газете Handelsblatt. ⤵️

https://twitter.com/A_Ra_Berlin/status/1358145926364336128?s=19

3. Некоторые из этих пунктов пройдены. И конечно у меня нет магических способностей узнать, что именно выполнено например в рамках инспекций производства в РФ или создания системы мониторинга безопасности. ⤵️

4. То что в определённой фабрике были на днях найдены проблемы с производством, вряд ли имеет роль для общего решение о регистрации и подаче документов на него.

https://twitter.com/Reuters_Health/status/1407639696923103233?s=195

5. Что ещё может быть фактором задержки? Например то, что создатели Спутника, в отличии от других фирм, не имели раньше опыта в проведении исследований для регистрации в ЕС или США. ⤵️

6. Думаю, многие помнят, как в начале заявка в ЕМА была отправлена вообще не в тот портал.
По сути мне вообще неизвестны лекарства из РФ, прошедших такой путь. ⤵️

https://twitter.com/A_Ra_Berlin/status/1359603908583321600?s=19

7. Спутник первый препарат, что подал документы на проверку в EMA и сейчас находится в статусе rolling review. Заявка на саму регистрацию (conditional approval) формально так ещё и не подана. ⤵️
ema.europa.eu/en/human-regul…

8. Почему? Может не подали сами. А скорее чего-то не хватает для последнего шага.
Лично у меня есть тут пара вопросов.
На этом месте стоит знать, что все клинические исследования должны проводиться строго по протоколу. Который пишется заранее, чтобы не дурили.⤵️

9. Стоит так же учесть, что фирмы как Pfizer кроме того, что имеют большой опыт, но ещё и просто вынуждены согласовывать такой протол перед исследованием с регуляторами (EMA и FDA). И проводить исследования в соответствии со стандартами этих регуляторов. В том числе и этических.

10. Но допустим, что привлечение военных как добровольцев не является камнем преткновения (хотя и должно).
Стандарты исследования Спутника вряд ли были изначально нацелены на допуск в ЕС и США. ⤵️

https://twitter.com/Reuters/status/1379686680291123205?s=19

11. Протокола исследования так и нет в открытом доступе (в отличии от других) вакцин и он не был заранее согласован и предъявлен EMA или FDA.
По сути это означает, что эти регуляторы не видели правил исследования заранее.⤵️

12. В протоколе вакцин (той же Pfizer) заранее планируется количество заболеваний, после которых делаются промежуточные и финальный анализ текущих данных. Зачем? Чтобы не было возможности манипуляции. Ведь в группах исследования участники заболевают далеко не ровномерно ⤵️

13. Поэтому, чтобы нельзя было пораньше выбрать наиболее удачный момент для анализа и сказать: Готово! Смотри какая круть! За тем как продвигается исследование обычно следит независимый комитет. Сам исследователь не знает результаты, пока не настанет тот самый момент. ⤵️

14. Итак, например у Pfizer финальный анализ эффективности был запланирован после 164 случаев ковида.⤵️

15. У Спутника? Протокола в доступе нет, но есть публикация в Lancet.
thelancet.com/journals/lance…
Это кстати не исследование журнала, как многие пишут. Это лишь публикация, того что прислали авторы. Итак, смотрим туда. ⤵️

16. Авторы пишут, что в протоколе не было запланировано количество случаев ковида для анализов.
Что само по себе странно и отличает от протоколов других вакцин. Но потом авторы очевидно вспомнили, что как же так. Исследование то шло бы до мая 2021.
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04…

17. И тогда ("However") исследователи 5 ноября 2020 изменили протокол исследования, которое шло уже с 7 сентября. С кем было согласовано изменения не понятно. Добавили в протокол 3 промежуточных анализа, объяснив это ростом заболеваний в РФ. ⤵️

18. На этом этапе происходит что-то, для меня непонятное.
Буквально за 5 дней с 18 до 23 ноября исследование набирает с 20 до 39 случаев для 2-го промежуточного анализа.
sputnikvaccine.com/newsroom/press…

19. И ещё за всего один день 24 ноября уже 78 случаев для 3-го промежуточного анализа. 🤔 Кому-то это понятно? Мне пока нет.
На этом собственно и основывается публикации в Lancet. На базе 3-го промежуточного, не запланированного заранее, анализа с 78 случаями ковида.

20. Интересно, что промежуточные анализы с 39 и 78 случаями и анализы по возрастрым группам были настолько невероятно идентичны, что у и других возникли вопросы, как такое может быть?

https://twitter.com/A_Ra_Berlin/status/1380219796902584322?s=19

21. Ну а кроме этого возникает вопрос, почему протокол был изменён буквально перед последним анализом? Почему на 78 закончили? Что было бы, если сделать анализ после 150 заболевших? И когда собственно будет формально финальный анализ?

22. Так что формально (!) мы имеем дело с промежуточным анализом исследования, без запланированного финального.
С изменённым протоколом без согласования оного с регулятором.
И даже если выполнены остальные требования, одно это уже может задержать возможность регистрации.

23. Будут ли ещё финальные данные по Спутнику? Не знаю. После 78 случаев больше по исследованию ничего не было. Если были проблемы с удержанием добровольцев в группах, то будут и проблемы с финальным анализом.

24. Так же не видно пока новых клин. исследований, данных по мутациям или данных по эффективности из реальных условий.
Теперь сразу по комментариям, что обязательно будут. Могут быть у EMA политические мотивы? Исключить 100% не могу, но есть куда более рациональное объяснение ⬆️

25. Почему допустили другие страны? Посмотрим на список стран и станет понятно, что по большинству у них не было особенно выбора вакцин в тяжёлой ситуации. Так что вполне допускаю прагматичное решение без упора на формальности.

26. Значит ли это, что Спутник не эффективный? Нет. И в сравнении с другими вакцинами в РФ это единственная с данными по эффективности и экспортом. Но очевидны проблемы с документацией и соблюдением стандартов для допуска в ЕС. Ну и остаётся ряд вопросов по предоставленным данным

27. Так что, на мой взгляд задержка вызвана скорее вот таким вот невыполнением формальных процессов и желанием где-то что-то преукрасить в данных.
Всем спасибо за внимание. Здоровья ✊