Thread by @GabinJean3

1/44 Proxalutamide et COVID:
Traduction du thread original de @FlavioCadegiani.

Les études sur le proxalutamide sont le résultat d'un parcours de connaissances scientifiques solidement construit. Dans ce fil, je décris brièvement le processus depuis le début.

2/44 Depuis le début des pandémies, on a constaté que les hommes étaient plus exposés au risque de COVID-19 grave, indépendamment des autres facteurs de risque.

3/44 En mars 2020, une surreprésentation des hommes chauves a été constatée parmi les patients en soins intensifs COVID-19 en Espagne. Cette constatation était cohérente dans plusieurs pays, ce qui a été confirmé comme étant un facteur de risque indépendant pour le COVID-19.

4/44 Comment pouvions-nous justifier que l'alopécie (calvitie) masculine soit un facteur de risque pour le COVID-19 ? Non seulement la justification existe, mais elle est solide. Le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, entre dans les cellules par une protéine appelée ACE2.

5/44 Cependant, pour se coupler à l'ACE2 et pénétrer dans les cellules, le virus doit être "préparé" par une autre protéine, une enzyme appelée TMPRSS2. Sans cette "préparation", la capacité du virus à infecter les cellules devient beaucoup plus faible.

6/44 Le fait est que le seul régulateur connu du TMPRSS2 est constitué par les androgènes (hormones ayant une "action sur la testostérone").

7/44 La calvitie masculine est une sorte d'expression biologique maximisée d'une activité androgénique élevée, résultant du rapport tissulaire entre les hormones androgènes et la sensibilité des récepteurs androgènes (des récepteurs plus sensibles = action + importante de la ts).

8/44 L'équation qui en résulte peut être appelée "niveau d'activité androgénique". Les hommes chauves ont donc une "activité androgénique élevée" (qui ne correspond pas nécessairement à la libido, aux muscles, etc.).

9/44 Une forte activité androgène entraîne une forte expression de TMPRSS2. Ainsi, le virus est " mieux préparé " à se coupler à l'ACE2 et pénètre + facilement dans les cellules, d'où une augmentation de l'infectivité et de la pathogénicité (capacité à nuire) du SRAS-CoV-2.

10/44 D'autres données épidémiologiques renforcent cette hypothèse. Les enfants pré-pubères ont un COVID-19 beaucoup moins sévère, tandis que les bébés de moins d'un an ont un risque relativement plus élevé de COVID-19 sévère que les enfants pré-pubères de plus d'un an.

11/44 Cela est probablement dû à un phénomène physiologique appelé " mini-puberté " : les bébés de moins d'un an peuvent avoir une production hormonale stéroïdienne non bloquée.

12/44 Les femmes ont des taux de testostérone et d'androgènes globaux beaucoup + faibles que les h., mais leur récepteur d'androgènes a tendance à être + sensible. C'est pourquoi les femmes peuvent présenter un COVID-19 sévère, surtout celles avec une activité androgénique élevée

13/44 Les h. ont un risque + élevé de COVID sévère, mais ceux soumis à une thérapie de privation d'androgènes pour un cancer de la prostate, censés être + à risque (fragilité de la sarcopénie + troubles métaboliques dus à l'absence de la testostérone), étaient en fait protégés.

Lien: medrxiv.org/content/10.110…

14/44 Nous avons également observé que les utilisateurs de stéroïdes anabolisants ont tendance à présenter un risque plus élevé de COVID-19 grave, même s'ils sont en parfaite santé.

15/44 Dans l'ensemble, les données soutenant la théorie des androgènes sur la COVID-19, ainsi que l'effet apparemment protecteur du blocage des androgènes, nous ont conduit à émettre l'hypothèse que les approches anti-androgènes pourraient être un outil prometteur contre la COVID

16/44 Nous avons commencé à rechercher activement des preuves préliminaires supplémentaires, afin d'identifier si notre hypothèse pouvait être confirmée.

17/44 Nous avons constaté dans d'autres situations que l'utilisation chronique d'anti-androgènes (médicaments qui agissent en inhibant la testostérone ou toute activité androgène) s'est avérée protectrice, tant chez les hommes hospitalisés que chez les COVID-19 précoces.

18/44 En outre, les variations du gène qui détermine la sensibilité aux récepteurs des androgènes se sont avérées être des facteurs prédictifs indépendants de la gravité du COVID-19.

19/44 Le même type de corrélation entre les androgènes et la sévérité du COVID-19 a été trouvé chez les femmes, avec une sévérité COVID + grande en cas d'activité androgénique excessive (hyperandrogénie), notamment SOPK, une pilosité excessive (hirsutisme) ou de l'alopécie.

20/44 Toutefois, à titre de "preuve rétrospective du concept", on a constaté que les femmes souffrant d'hyperandrogénie et prenant de la spironolactone, un antihypertenseur ayant une activité anti-androgénique, présentaient une maladie moins grave que les autres femmes.

21/44 En plus de cela, on a constaté que les femmes sous traitement hormonal substitutif féminin présentaient un risque plus faible de COVID-19.

22/44 Dans notre étude observationnelle préalable à l'essai, nous avons observé que les traitements d'appoint à base de spironolactone ou de dutastéride, deux agents anti-androgènes, s'avéraient déterminants pour obtenir un COVID-19 plus rapide et plus léger (non publié).

23/44 Avec ces données soutenant notre hypothèse selon laquelle les anti-androgènes sont des options prometteuses pour le COVID-19, nous disposions de suffisamment de plausibilité et de preuves pour proposer des essais cliniques randomisés (le "gold standard" de la recherche).

24/44 Nous avons d'abord testé le dutastéride chez des patients ambulatoires masculins COVID-19. Les résultats étaient encourageants et quelque peu inattendus (données primaires à paraître).

25/44 Avec les bons résultats obtenus avec le dutastéride, nous avons décidé de rechercher des anti-androgènes plus puissants, les anti-androgènes non stéroïdiens (AINS), les médicaments utilisés pour la thérapie de privation d'androgènes dans le cancer de la prostate st terminal

26/44 Nous avons essayé d'obtenir plusieurs molécules : darolutamide, enzalutamide, bicalutamide....mais la seule que nous avons pu obtenir était le proxalutamide, d'une startup chinoise appelée Kintor.

27/44 Le proxalutamide était en fait un bon candidat puisqu'il s'est avéré être jusqu'à 10 fois plus puissant que d'autres médicaments de la même classe, et qu'il s'est également avéré agir sur l'ACE2, un élément critique pour COVID-19.

28/44 Nous avons commencé à tester la proxalutamide chez les patients ambulatoires COVID-19. D'abord chez les hommes, puis chez les femmes. Les deux sexes ont démontré une réduction substantielle du taux d'hospitalisation.

29 / 44 Lien hommes: frontiersin.org/articles/10.33…

30/44 Lien femmes: medrxiv.org/content/10.110…

31/44 De manière intéressante, nous avons observé une réduction importante des marqueurs inflammatoires et thrombogènes sans lien avec l'utilisation d'autres médicaments. Cela pourrait expliquer la réduction du taux d'hospitalisation.
researchgate.net/publication/35…

32/44 La découverte inattendue d'effets potentiels au-delà de l'action antivirale directe nous a permis d'émettre l'hypothèse que le proxalutamide pourrait également agir chez les malades du COVID-19 plus tardifs et déjà hospitalisés.

33/44 Nous avons ensuite mené une étude avec des patients hospitalisés avec un très haut niveau de contrôle des biais, qui a démontré une réduction presque indiscutable du taux de mortalité. medrxiv.org/content/10.110…

34/44 En fait, la réduction de la mortalité a été suivie d'une amélioration considérable du pourcentage de poumons touchés par rapport au placebo, comme l'ont analysé des experts indépendants en aveugle.
medrxiv.org/content/10.110…

35/44 Pour ajouter plus de plausibilité, il a été démontré que l'enzalutamide, un médicament similaire au proxalutamide, réduit l'entrée du virus du SRAS-CoV-2 dans les cellules pulmonaires en réduisant l'expression de TMPRSS2.
nature.com/articles/s4146…

36/44 Pour ceux qui ont peur de la "castration", le traitement est de courte durée, et au lieu de réduire la testostérone et la production de sperme, il peut en fait protéger de la baisse de testostérone et de l'infertilité induites par le COVID-19.

37/44 Il est de plus en plus souvent démontré que l'infertilité masculine et la réduction de la testostérone chez les mâles se produisent dans le cas de COVID-19, probablement en raison de l'action directe du virus sur les cellules de Sertoli et de Leydig dans les testicules.

38/44 En fait, de faibles niveaux de testostérone dosés chez des hommes déjà infectés se sont avérés être un facteur de risque indépendant pour les complications liées au COVID-19.

39/44 Si l'on considère que le niveau de réduction du taux de testostérone peut indiquer indirectement le niveau d'infectivité et de pathogénicité du SRAS-CoV-2, il est logique que l'on trouve des taux de testostérone plus faibles chez les hommes plus gravement touchés.

40/44 Et ceci est complètement différent du statut de l'activité androgénique, qui englobe d'autres hormones que la testostérone, ainsi que la sensibilité du récepteur androgénique.

41/44 En bref, il existe des observations épidémiologiques cohérentes et une plausibilité biologique considérable pour soutenir l'hypothèse androgénique sur COVID-19.

42/44 L'hypothèse a été progressivement renforcée par d'autres études montrant une protection potentielle des anti-androgènes contre le COVID-19 et une forte corrélation entre le "statut androgénique" et la gravité du COVID-19.

43/44 Tous les résultats sont concordants et fournissent une justification suffisante pour la conduite d'essais sur les anti-androgènes pour le COVID-19. Ces essais ont démontré les effets protecteurs des anti-androgènes pour une variété de résultats dans différentes populations.

44/44 En conclusion, il s'agissait d'un parcours scientifique bien construit, construit sur une base de découvertes observationnelles, suivi d'une démonstration thérapeutique de son efficacité. La beauté de la science pure construite de la manière la plus pure qui soit.

Extra 1 : Le COVID-19 est une maladie à médiation endocrinienne, puisque l'infectivité du SRAS-CoV-2 est régulée par le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), le principal système qui détermine la pression artérielle.

Extra 2: La société européenne d'endocrinologie (ESE) a reconnu et approuvé notre théorie, ce qui confère une autorité supplémentaire aux résultats.

Original:

https://twitter.com/FlavioCadegiani/status/1419420620807450628

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