Thread by @soylajefita

¿Quieren conocer las "mañas" de la variante Delta?🦠

La variante Delta tiene varias mutaciones que contribuyen a hacerla FEROZ.
Pásenle para que se las presente de nuevo...

Ya todos sabemos que tiene una mayor transmisión (R0>6), un período de incubación más corto, mayores cargas virales, está afectando a jóvenes, etc....pero ¿qué es lo que tiene para lograr este comportamiento?

Empecemos: 1/50

Tiene una mutación en 1 aminoácido en proteína spike, llamada P681R, que cambia una prolina por una arginina, pero lo importante de esta mutación es que está en una zona súper importante de la proteína S: en zona de escición de la furina (furin-like cleavage site, FCS) 2/50

Esta región de aminoácidos (la zona donde actúa la furina) está en la zona de unión de las subunidades S1/S2, se asocia a mayor infectividad y se había encontrado en el virus de la influenza pero no se había encontrado en los sarbecovirus...
hasta que llegó SARS-CoV-2. 3/50

nature.com/articles/d4158… 4/50

🔹¿Por qué es importante esta zona donde escinde la furina, la zona FCS?

Les cuento: para poder infectar células, la proteína spike del SARS-CoV-2 tiene que ser "cortada" dos veces antes de entrar a nuestras células que quiere infectar. 5/50

Gracias a que este virus tiene esta zona de escición de la furina, las enzimas del huésped (furina o furin-like) pueden hacer el primer corte en esta región desde que salen los virus recién formados de una célula huésped. 6/50

Es decir, esta zona les permite a los virus estar "pre-activados" desde que salen las partículas virales y por eso pueden infectar a otras células de manera mucho más eficiente. El segundo "corte" se hace cuando ya quiere entrar a nuestras células a infectar. 7/50

Imaginen que cada partícula viral tiene unas 24-40 proteínas spike en su superficie, que son trímeros en su forma prefusión, y que son escindidas (primer "corte") por una proteasa (furin-like) en el sitio de unión S1 y S2. 8/50

Esto deja a la proteína S "primed" (iniciada) y le ayudará a unirse a ECA2 en nuestras células. Ahora ya solo necesitará un corte más que le permitirá después fusionarse con la membrana de nuestras células para infectarlas. 9/50

Todo esto promueve una infección más eficiente y rápida.
science.org/doi/full/10.11…

🔹¿Otras variantes han tenido una mutación en esta zona llamada FCS?

Sí, la variante alfa la tuvo pero la mutación era con otro aminoácido. 10/50

Sin duda, el cambio de prolina por arginina en la varinate Delta parece haber sido un éxito para incrementar significativamente su transmisión...y esto no se vió con la variante Alfa. 11/50

Sin embargo, aún hay que estudiar más sobre cómo específicamente mutaciones en FCS pueden incrementar transmisión. Falta mucho por saber 12/50

🔹¿Qué pasa después?

Recordemos que la proteína spike es trimero con 2 subunidades. La subunidad S1, que es la que se une al receptor ECA2 en nuestras células, y la S2 que es la que participa en la fusión con la membrana de nuestras células. 13/50

La subunidad S1 tiene 4 dominios: NTD (N-terminal domain), RBD (receptor-binding domain), y dos CTDs (C-terminal domains) que protegen la estructura helicoide formada por S2 prefusión. 14/50

Una vez que el virus se acerca a nuestra célula, la proteina spike se une a la ECA2 (Enzima convertidora de angiotensina). 15/50

Después de que se une a ECA2, el virus usa dos enzimas de nosotros para poder entrar a nuestras células, que son TMPRSS2 o catepsina L. Estas hacen un corte en la subunidad 2 de la proteína spike. Posteriormente se fusiona la membrana del virus con la de nuestra célula... 16/50

y el virus mete su genoma a nuestra célula.
nature.com/articles/d4158… 17/50

🔹¿Por qué es más transmisible la variante Delta? 18/50

Las hipótesis que explican una mayor transmisibilidad proponen que tiene una mejor capacidad de unión al receptor ECA2 (no todos opinan igual), la sustitución P681R favorece una escición muy eficiente por parte de proteasas en la zona FCS, tiene una mejor capacidad de… 19/50

…fusión, y la presencia de cambios en su RNA polimerasa, que favorecen la replicación viral. 20/50

La variante Delta tiene varias mutaciones en la subunidad 1 de la proteína spike en donde está la región RBD, que es la que se une a la ECA2 (y donde se unen los anticuerpos neutralizantes también). 21/50

De las mutaciones de Delta, tres están en la región RBD y se cree que mejoran la capacidad de la proteína spike para unirse a ECA2 y para evadir al sistema inmune. 22/50

Además, la variante Delta puede fusionarse con las membranas muy eficientemente cuando hay bajos niveles de receptor ECA2, mucho más eficientemente que las otras variantes estudiadas. 23/50

Hay una optimización en la fase de fusión que podría explicar, mejor aún, por qué la variante Delta puede tener un período de incubación más corto y con mayores cargas virales...pues puede transmitirse más eficientemente ante una relativamente breve exposición e infectar… 24/50

…más células más rápido biorxiv.org/content/10.110… 25/50

🔹¿Las mutaciones que ha adquirido Delta le permiten evadir mejor al sistema inmune?
¿Cuáles son las propiedades antigénicas de la variante Delta? 26/50

Un estudio reciente de investigadores de Harvard y Georgetown (no publicado áun en revista con arbitraje), cuyo link está arriba de esta pregunta, evaluó las propiedades antigénicas de la proteína S de 3 diferentes variantes. 27/50

Mencionan que la proteína S de Delta fue una de las más estables que analizaron en el estado prefusión. 28/50

Después evaluaron las propiedades antigénicas de los trimeros prefusión de la proteína S en variantes Kappa, Delta y Gamma, y a qué lugares de la proteína S se unen los anticuerpos de individuos convalecientes. 29/50

Los dominios RBD y NTD son los sitios más importantes que reconocen los anticuerpos neutralizantes en la proteína spike. Esto nos dice que que en esas zonas deben de estar los epitopos más inmunodominantes. 30/50

Algo interesante que reportan en este estudio de Harvard , es que el dominio NTD presenta más diferencias en cuanto a mutaciones que el dominio RBD entre las variantes Delta, Kappa y Gamma (y, por lo tanto, también en sus propiedades antigénicas). 31/50

Esto nos dice que las variantes están "remodelando" con más frecuencia su dominio NTD y pueden cambiar estructura de la misma y tener, por lo mismo, una menor unión de anticuerpos neutralizantes en este dominio. 32/50

En realidad, el dominio NTD puede modificarse sin que se afecte la infectividad del virus y, por eso, el virus puede darse el lujo de modificar sus antígenos a este nivel. 33/50

Por otro lado, la región RBD es esencial para su supervivencia y, por eso, se ha conservado mucho más. 34/50

Sí, hay mutaciones en el dominio RBD de las variantes, pero el virus ha preservado más este dominio RBD pues de este depende su unión al receptor ECA2...¡y su infectividad! 35/50

Recordemos que si las variantes tuvieran modificación de muchos antígenos en su región RBD, por un lado sería bueno para el virus pues habría mayor evasión del sstema inmune pues mucho anticuerpos neutralizantes ya no se unirían ahí...pero, por otro lado,… 36/50

…podría comprometer su capacidad para infectar. ¡Es un arma de doble filo!
biorxiv.org/content/10.110… 37/50

🔹¿Qué podemos aprender de todo esto?

Que el virus va a seguir mutando. La presión del sistema inmune poblacional, la endemia del virus en ciertas zonas, etc. van a contribuir al desarollo de nuevas variantes. 38/50

Lo bueno es que el virus tendrá que respetar, lo más posible, el preservar las propiedades antigénicas y estructurales de su región RBD...pues de eso depende también su capacidad de unión al receptor ECA2. 39/50

Pero, encontrará otras maneras para mejorar su "proceso", como lo vimos aquí con la variante Delta haciendo una maroma digna de un cirquero para mejorar su fusión con la membrana. Lo importante es eficientar e infectar y replicarse lo más rápido posible. 40/50

Delta lo ha hecho muy bien. 41/50

Ahora, nosotros sabemos que no es buena idea enfocar las vacunas o los tratamientos con anticuerpos hacia la región NTD, ya que el virus está cambiando los epitopos de esta zona con más ligereza...pues esto no obligatoriamente va a afectar su capacidad de infectar. 42/50

Debemos de enfocar nuestros esfuerzos en el dominio RBD, ya que también es una región inmunodominante. 43/50

Mientras el virus necesite esta zona para unirse al receptor ECA2 va a a tener que poner en la balanza su necesidad de evadir al sistema inmune y su necesidad de infectar para poder sobrevivir. En cierto modo, eso podría ser buena noticia para nosotros. 44/50

Bien dicen los sabios que las fortalezas y las debilidades están bien cerca. Para SARS-CoV-2 esto parece aplicar, en su dominio RBD. 45/50

Es lógico pensar que las personas que han tenido COVID19 van a tener una respuesta más policlonal del sistema inmune contra el virus, pero con la vacunación también podemos lograr muchas cosas, como el que los anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna puedan… 46/50

…tener reconocimiento cruzado entre las diferentes variantes. nature.com/articles/s4157…
Las vacunas muy probablemente tendrán que ser "updated" para que se logre al máximo una reactividad cruzada de los anticuerpos neutralizantes contra las variantes circulantes. 47/50

Además, seguramente será prioridad que las vacunas resulten en una proteína S estabilizada en su forma prefusión, para exponer bien los epitopos de la región RBD.

Ya tenemos vacunas, pero las variantes como Delta nos han mostrado que aún tenemos mucho que aprender. 48/50

Y que no solo con vacunación, sino con muchas medidas apidemiológicas es como lograremos contener a este virus. Pero....para eso hay que entrarle TODOS. 49/50

Y, ahí es donde este virus nos lleva ventaja, pues él sabe trabajar "en equipo"...mucho más que nosotros los humanos, por lo visto.

¡Que tengan un lindo día! ☀️ 50/50

Disculpen, debió decir “medidas epidemiológicas”.🙃

Para no variar, varios errorcitos de dedo en mi hilo...fíjense, por favor, en el contenido. Tengo mucho trabajo hoy (del de verdad, no de Twitter) y, pues, no lo revisé una última vez antes de mandarlo. Un abrazo apenado.