Thread by @virusfantom

Hep aşı dedik, biraz da antiviral ilaçlar hakkında konuşalım: FLOOD

👉Virüslere karşı etkili antiviral ilaçlar bulmak zor. Sebepler:

1. Virüsler hücre içinde olduğu için ilaçların da farmakolojik olarak hücre içine girebilip aktif olması lazım. Örnek: Görselde Covid için onaylanan antiviral Remdesivir ilacının hücre içine girdikten sonra metabolik olarak aktif hale gelmesi için gerekli adımlar gösterilmiş.

2. Virüsler mutasyonla ilaçtan kaçabilir: İlaçlar aşı gibi çok yönlü etki etmezler. İlaçlar genelde moleküler seviyede virüs proteininin çok spesifik bir bölgesine bağlanır, bu yüzden ilaçtan kaçış mutasyonu aşıdan kaçış mutasyonuna kıyasla çok daha kolay. görsele bkz:

Görselde SARSCOV2 virüsünün proteaz enzimi (pembe/mavi) ve enzimin aktif bölgesine bağlanan N3 isimli antiviral gösterilmiş. En sağda da ilacın virüs proteinine bağlandığı noktadaki moleküler detaylar gösterilmiş.

3. İlaçların yan etkileri genelde fazla olabiliyor. İlaç aldığımız zaman bu ilacın kimyasalı vücudumuzda belli bölgelerde belli miktarlara ulaşabiliyor, bu da toksisiteye sebep olabiliyor. Görselde Covid için kullanılan bazı ilaçların hangi organa ne etkisi olduğu gösterilmiş.

Örnek: Hidroksiklorokin etkin olmadığı halde aylarca bazı ülkelerde kullanıldı ve kalbe olan toksisitesi iyi bilindiği halde. Başka örnek: Etkisi olmadığı halde hala bazı ülkelerde kullanılan Favipiravir aslında teratojenik ve embriyotoksik etkiye sahip.

4. İlaçlar her zaman çok etkin değil: Mesela HIV ilaçları HIV bulaşımını engelliyor ama HIV'i tamamen yok edemiyor. HSV hastası olanlar bilir: HSV'nin ilaçları olsa da çok etkili değil. İstisna: En etkili ilaçlar sınıfında yeni HCV ilaçları var ve HCV'yi tedavi edebiliyor.

👉Gelelim SARSCOV2 ilaçlarına:
Antiviral olarak FDA tarafından onaylanan tek ilaç Remdesivir. Remdesivir Ebola için geliştirilmişti ve Covid için kullanıyor ama malesef çok etkili değil. Görselde Covid hastalarında Remdesivir ile Plasebo arasındaki iyileşme oranı gösterilmiş.

Yukarıda onaylanan ilacın etkinliği ile BioNTech aşısının etkinlişiğini kıyaslayınca aşılarda etkinliğin neden önemli bir başarı olduğunu tekrar görmüş oluyoruz: (aşı ile plasebo arasındakı kümülatif Covid vaka artışı).

👉Remdesivir ile beraber SOLİDARİTY trial denen klinik deneylerde diğer ilaçlarda denendi ama malesef görselde gördüğünüz gibi etkili değiller: Görselde Remdesivir, hidroksiklorokin, lopınavir ve interferon denendi ve hastane ölümlerine bakıldı.

👉SOLİDARİTY trial devamı olarak şimdi de 52 ülkede 600 hastanede 3 yeni ilaç deneniyor: Artesunate (sıtma ilacı), İmatinib (tirosin kinaz inhibitörü), İnfliximab (TNF inhibitörü monoklonal antikor).

👉Bunların dışında hastanede Covid19 hastalarında kullanılmak olan tedavi yöntemleri arasında konvalesan plazma, monoklonal antikor, steroid (Deksametazon) ve IL6 inihibitörleri (Tocilizumab) kullanılmaya devam ediyor. Buna rağmen malesef her hasta kurtulamıyor.

👉Gelelim herkesin merak ettiği Molnupiravir isimli ilaca. Merck isimli ilaç şirketi 2 aşı adayı üzerinde çalışıyordu fakat aşıları iyi etkinlik göstermediği için çalışmalar sonlandırıldı (yani ortada aşı dayatma gibi bir dolap dönmüyor, merak etmeyin). Merck de ilaca yöneldi.

Molnupiravir in vitro lab deneylerinde antiviral etki gösterdiği için klinik deneylere başlandı ve faz2/3 ara deney sonuçlarında Molnupiravir'in viral yükü azalttığı gözlemlendi. Faz 3 çalışmaları devam ediyor. Mucize beklemiyoruz ama yine de ümitliyiz tabii.

👉Son olarak da neden Hidroksiklorokin'in kullanıldığı sonra da etkisiz olduğu konusuna değinmek istiyorum. Aslında virüslere karşı ilaç geliştirmenin zorluğu konusundaki harika örneklerden biri:
Lab in vitro deneylerinde kullanılan Vero hücrelerinde Hidroksiklorokin etkiliydi+

Fakat Vero hücrelerine virüsün hücre içine girme mekanizması ile insan akciğer hücresi içine girme mekanizması farklı. Görsele bkz: Vero hücrelerinde endositoz ile giren virüse ilaç etkili (sol) ama insan hücresindeki TMPRSS2 girişini etkilemiyor (sağ).

Özetle:Virüslere karşı ilaç geliştirmek kolay değil. Umarım etkili bir ilaç çıkar ama bu seneler sürebilir (HCV ilacı onlarca sene sürdü). İlaç onaylansa bile (Remdesivir örneği gibi) harike etkililik göstermiyor. Ümidi yitirmeyin ama aşı varken ilaca bel bağlamak mantıklı değil.