Thread by @soylajefita

🦠¿Qué sabemos del Long-COVID19 y el sistema inmune?
¿Puede la vacunación prevenir síntomas de Long-COVID19?

Hay varios mecanismos por los cuales el sistema inmune puede contribuir a la presencia de manifestaciones en Long-COVID19. Pásenle, les platico de 5 de ellos...

1) Disfunción inmunológica
2) Promoviendo disfunción endotelial
3) Formación o persistencia de micro-trombos
4) Autoanticuerpos post-COVID-19 (autoanticuerpos como anti anexina-2, anti neuronales, aPL, etc.)
5) Presencia de anticuerpos anti-idiotipo ¿? 1/60

Antes de meterme a cada uno de estos 5 puntos, hablemos de los síntomas en Long-COVID19: tos, dolor articular, dolor muscular, pérdida del olfato, mareo al levantarse, taquicardia, cefalea, fatiga, trastornos de sueño, dolor, depresión y ansiedad, alteraciones cognitivas… 2/60

…(memoria y concentración) y hasta Guillain Barré. Como pueden ver, mucha de esta sintomatología es neuropsiquiátrica. Voy a hablar un poco de esto y de aspectos de neuroinmuno en otro hilo que ya comencé. 3/60

Aquí usaré el término Long-COVID19, pero como bien saben también se ha llamado COVID-19 persistente o COVID-19 post-agudo. 4/60

Es importante hablar de Long-COVID19 porque estudios han reportado que desde 30% hasta 55% de las personas infectadas por SARS-CoV-2 pueden tener síntomas persistentes a los 6 meses (13% en 0–15 años, 50% en 15–30, y 60% en 31–45, 45–60 y mayores de 60)...o más tiempo. 5/60

nature.com/articles/s4159… 6/60

Empecemos:

🔹1) DISFUNCIÓN INMUNOLÓGICA

Un estudio comparó pacientes con Long-COVID19 (pareados por edad y género) con pacientes sin Long-COVID19, pacientes no infectados, y pacientes infectados con otros coronavirus. 7/60

Encontraron que los pacientes con Long-COVID19 tenían células del sistema inmune innato altamente activadas, bajos linfocitos T y B vírgenes y una elevada expresión de interferones tipo I (IFN-β) y tipo III (IFN-λ1) que se mantuvieron persistentemente elevados a los 8… 8/60

…meses post-infección.

Los marcadores que tuvieron mayor relación con Long-COVID19 fueron IFN-β, PTX3, IFN-γ, IFN-λ2/3 e IL-6, asociándose con 78.5–81.6% exactitud a LC en un modelo de clasificación (log-linear/machine learning). 9/60

Cabe mencionar que la pentraxina 3, además de ser una un enlace entre la inmunidad innata y la remodelación tisular, también participa en la inflamación vascular y la disfunción endotelial (lo sabemos bien a quienes nos apasiona la preeclampsia 😉).
nature.com/articles/s4159… 10/60

Además, otro estudio de pacientes convalecientes de COVID-19 mostró un comportamiento de linfocitos T CD8+ que se caracteriza por una expresión robusta de programación citotóxica con incremento en perforinas y granzimas y CD107. 11/60

También los linfocitos T CD4+ mostraron una elevada producción de IL-17 y de citocinas de Th1. Estos cambios podrían afectar inmunidad a largo plazo y contribuir en sintomatología de Long-COVID-19.
sciencedirect.com/science/articl… 12/60

🔹2) DISFUNCIÓN ENDOTELIAL.

El sistema inmune tiene varias maneras de llevar a disfunción endotelial. Algunas de ellas son mediadas por estrés oxidativo y la formación de NETs por parte de los neutrófilos. 13/60

Conocemos ese mecanismo en pacientes preeclámpticas y ahora hablamos de disfunción endotelial en COVID-19...¿qué tanto el sistema inmune podría causar disfunción endotelial que dé como resultado sintomatología de Long-COVID19?
frontiersin.org/articles/10.33… 14/60

Un estudio que evaluó disfunción endotelial en pacientes con Long-COVID19 con un equipo E4 de Polymath, encontró varios síntomas de Long-COVID19 que se asocian a disfunción endotelial con un "endothelial quality index" (EQI) menor a 2. 15/60

El cansancio, dolor torácico, alteraciones neuro-cognitivas fueron los que más se asociaron a un valor de EQI de disfunción endotelial (después de ajustar por edad, género, diabetes, enfermedad coronaria y gravedad de COVID-19).
frontiersin.org/articles/10.33… 16/60

Tal vez sería buena idea hacer evaluación con @EndoPAT a las personas con Long-COVID19 en la clínica, así como en algún momento lo hicimos en pacientes con riesgo cardiovascular y en las mujeres post-preeclampsia... 17/60

🔹3) FORMACIÓN DE MICRO-TROMBOS

COVID-19 siempre ha sido considerada una patología pro trombótica. 18/60

Desde el inicio estamos hablando de alteraciones en endotelio y de trombosis (muy asociado, entre otras cosas, a la presencia de la subunidad S1 de la proteína spike durante la infección). ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P… 19/60

Es lógico pensar que esto podría suceder/afectar en Long-COVID19.
En este aspecto, el lab de la Dra. Pretorius demostró la formación de micro-trombos tanto en COVID19 agudo como en Long-COVID19. 20/60

En Long-COVID19, los micro trombos parecen ser resistes a los procesos fibrinolíticos debido a la presencia de moléculas pro inflamatorias en el trombo (refieren α2-antiplasmina y VWF). 21/60

Falta confirmar la consecuencia clínica de la presencia de micro-trombos y si esto se asocia a disfunción vascular y a sintomatología de Long-COVID19.
theguardian.com/commentisfree/… 22/60

🔹4) AUTOANTICUERPOS Y LONG-COVID19

Desde hace rato hemos estado comentando que COVID-19 puede dar como resultado la formación de autoanticuerpos. Aquí les dejo un hilo que escribí antes sobre esto:

https://twitter.com/soylajefita/status/1396495387599454209?s=20

23/60

Muchos virus se han asociado a autoinmunidad. Lo sabemos con Coxsackie, Epstein Barr, Citomegalovirus, etc.
¿Pero, qué tanto los autoanticuerpos puede asociarse a Long-COVID19? 24/60

Algunos de los autoanticuerpos que se pueden presentar post-COVID sí podrían asociarse a la sintomatología de esta entidad. Pueden ser desde anticuerpos anti-neuronales, anti-fosfolípidos, anti-endotelio, anti-endoglina y los antinucleares (ANAs). 25/60

Aún falta comprobar la relación y el mecanismo de los autoanticuerpos con síntomas de Long-COVID-19.
frontiersin.org/articles/10.33…

Algunos estudios que hablan de esto. En una cohorte (Universidad de Michigan), reportan que sintomatología neuro-cognitiva fue significativamente mayor en paciente con títulos de anticuerpos antinucleares ≥1:160 comparado con títulos menores. jci.org/articles/view/… 27/60

También se han encontrado diferentes respuestas de autoanticuerpos en hombres y mujeres post-COVID-19 asintomático o con síntomas leves, los cuales pueden persistir por 6 meses. 28/60

🔹5) ANTICUERPOS ANTI-IDIOTIPO

Este es un tema terriblemente complejo en inmunología. Desde que Jerne describió este mecanismo hemos estado dando vueltas con eso. 29/60

Aún no estamos seguros si es algo que está sucediendo aquí, pero es importante ponerlo en la mesa ahora que hablamos de Long-COVID19. 30/60

Imaginen que cada anticuerpo específico para un antígeno (llamémoslos Ab1) tiene regiones inmunogénicas en la región variable de sus dominios de unión a antígeno. 31/60

Estas regiones, llamadas IDIOTIPOS, son únicas debido a la recombinación de genes VDJ, pero son también inmunogénicas. Por lo mismo, se pueden inducir anticuerpos contra estas regiones de los anticuerpos. 32/60

Es decir, podemos tener anticuerpos que reconocen regiones variables de otros anticuerpos como mecanismo de regulación inmunológica. 33/60

Estos son los llamados anticuerpos anti-idiotipo (llamémoslos Ab2)...y la parte de los anticuerpos anti-idiotipo que reconoce el idiotipo la llamamos el paratopo. 34/60

Lo relevante es que el paratopo del anticuerpo anti-idiotipo es considerado una imagen en espejo del antígeno que inicialmente reconoce el anticuerpo Ab1. 35/60

Es decir, es similar al antígeno que originalmente indujo los anticuerpos Ab1 y por eso mismo podría unirse a los receptores a los que el antígeno inicial se uniría. 36/60

Pensemos esto desde el punto de vista de COVID-19: Imaginemos anticuerpos anti algún antígeno de SARS-CoV-2 o de la proteína spike. Un anticuerpo anti-idiotipo (Ab2) contra un anticuerpo Ab1 que reconoce la región RBD podría entonces unirse a ECA2. 37/60

Sería lógico suponer que estos anticuerpos anti-idiotipo podrían asociarse a manifestaciones a largo plazo dependiendo a qué se unan. 38/60

No conocemos aún los anticuerpos anti-idiotipo que se pueden activar en una respuesta a SARS-CoV-2 y a sus proteínas, pero es algo que se está poniendo recientemente en la mesa. 39/60

Especialmente si pensamos que podríamos tener en un anticuerpo anti-idiotipo que podría fijarse a ECA2, por ejemplo. De comprobarse, valdrá la pena analizar la posible participación de estos en las manifestaciones de Long-COVID19.
nejm.org/doi/full/10.10… 40/60

Al respecto, en Sept 2021 se publicó un estudio que habla sobre la posible presencia de anticuerpos anti-idiotipo en pacientes post-COVID19. Se encontraron anticuerpos anti-ECA2 en 93% de los pacientes hospitalizados incluidos en el estudio. 41/60

Ya que estos anticuerpos anti-ECA2 se encontraron casi exclusivamente en pacientes que también tenían anticuerpos contra el dominio RBD del virus, se cree que es muy probable que estos sean anticuerpos anti-idiotipo. 42/60

Se propone que estos anticuerpos anti-ECA2 podrían contribuir en sintomatología de Long-COVID. Sin duda, faltan más estudios que nos hablen sobre esto, de las posibles repercusiones de los anticuerpos anti-ECA2 y si son realmente anticuerpos anti-idiotipo. 43/60

Esperemos pronto conocer más sobre esto.
journals.plos.org/plosone/articl… 44/60

Es importante mencionar que, si bien la presencia de anticuerpos anti-ECA2 (y posiblemente anti-idiotipo) se ha reportado en pacientes post-COVID19, esto no se ha descrito post-vacunación (lo comento antes de que los anti-vaxxers comiencen a imaginar cosas). 45/60

¿Podría la diferencia estar en la carga antigénica entre infección y vacunación? 46/60

En este hilo hablamos de algunos mecanismos inmunológicos que podrían asociarse a manifestaciones de Long-COVID19 o COVID19 persistente. Muy probablemente habrá mecanismos no inmunológicos también. 47/60

No sabemos si esto cambiará con ómicron y si esta variante se asocie a menos o más Long-COVID19. 48/60

🔹 ¿Podría la vacunación disminuir sintomatología de Long-COVID19?

Las vacunas disminuyen riesgo de tener COVID19, y solo por eso pueden diminuir riesgo de Long-COVID19. Pero, no todos los estudios han indicado que las vacunas pueden prevenir el Long-COVID19. 49/60

La información difiere entre estudios por varias razones... 50/60

Una de ellas es porque es muy difícil medir el riesgo de Long-COVID19 a partir de infecciones en vacunados, ya que muchas personas con síntomas leves o asintomáticos no se hacen prueba y no entran a las bases de datos. 51/60

Lo que ya sabemos es que la vacunación disminuyó síntomas de Long-COVID19 en 40% personas que tuvieron COVID-19 y no habían sido vacunadas previamente, según estudio realizado por Survivor Corps. 52/60

Actualmente, los NIH están fundando un proyecto para investigación en Long-COVID, llamado RECOVER.
nature.com/articles/d4158… 53/60

Hay artículos que han mostrado menor riesgo de tener síntomas que duran más de un mes en vacunados, como este en Lancet. 54/60

Aquí reportan que después de ajustar por edad, IMC y género, las personas con dos dosis de vacuna tuvieron menor probabilidad de tener síntomas que duran por más de 28 días (OR 0·51, 95% CI 0·32–0·82; p=0·0060).
thelancet.com/journals/lanin… 55/60

Uno de los más reciente papers en este tema, aún en preprint, sí habla de una reducción del 50-80% en 7 de los 10 síntomas más comúnmente reportados en post-COVID19 en individuos vacunados con 2 dosis, comparado con los no vacunados. medrxiv.org/content/10.110… 56/60

Es decir, ¡buenas noticias!
Gracias al grupo del Dr. Edelstein.👇🏻

https://twitter.com/epi_michael/status/1483143937359495172?s=20

57/60

En este hilo hablamos de algunos mecanismos inmunológicos que podrían asociarse a manifestaciones de Long-COVID19 o COVID19 persistente. Muy probablemente habrá mecanismos no inmunológicos también. 58/60

No sabemos si esto cambiará con ómicron, y si esta variante se asocie a menos o más Long-COVID19. Y esperamos que la vacuna también logre disminuir riesgo de sintomatología de Long-COVID19 frente a esta variante. Necesitamos más datos para asegurar eso. Ojalá sí. 59/60

Por lo pronto...a cuidarse, a vacunarse y a ponerse un refuerzo si es posible.

¡Que tengan un lindo día! ☀️ 60/60

(Lo importante de investigar los mecanismos detrás del LongCOVID es que entre mejor conozcamos su fisiopatología, más cerca estaremos de ofrecer alternativas de tratamiento que puedan ayudar a tantos pacientes que están con síntomas post-COVID19…y eso es lo más valioso)

Olvidé poner el link de la foto y del artículo en el tuit # 28
Aquí esta:
…nslational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.11…