Thread by @Noams_Ark

מפיצת פייק ניוז מוכרת ניסתה להבין מחקר שלטענתה מורכב לקריאה (הוא לא).

המחקר פורסם - לא ברור לי איך - בכתב העת Frontiers in Virology, שפרסם לפני כמה שנים מחקר הכחשת HIV ואיידס שנמשך מכתב העת רק *חמש שנים* אחרי הפרסום. אני מקווה שהמחקר הנוכחי ימחק מהמגזין מהר יותר
1/23

אז מה יש במחקר שהלהיב את מכחישי הקורונה ומתנגדי החיסונים?

הזדמנות לתקוף לשם שינוי את חברת מודרנא, במקום להפיץ שקרים רק על פייזר, וגם ניסיון להחיות שוב את הטענה שנגיף קורונה SARS-CoV-2 נוצר במעבדה
2/23

כמו בפעם הקודמת שהפיצו שקרים כאלו [] מדובר על רצף קצרצר של אותיות גנטיות (נוקלאוטידים) שנמצא במקרה ביותר ממקור אחד.

החוקרים החתומים על המאמר לקחו רצף גנטי קצרצר, CTCCTCGGCGGGCACGTAG, שנמצא בגן שעל פיו מיוצר חלבון הזיז של נגיף קורונה
3/23

זאת ועוד, הרצף הקצר קשור לאתר ספציפי בחלבון הזיז, הקרוי "אתר ביקוע פורין" וחשוב ליכולת ההדבקה של הנגיף. הרצף הקצרצר מופיע גם בפטנט 9,587,003 שהגישה חברת מודרנא ב-4 בפברואר 2016 ושקשור לפיתוח טיפולים נגד סרטן, אין כל קשר בין הפטנט הזה לנגיף הקורונה או לחיסון נגדו
4/23

בקורונה, כמו בכל היצורים, יש קטעים קצרצרים של רצפים גנטיים שבמקרה מופיעים ברצפים ממקורות אחרים. בדיוק כפי שאפשר למצוא בספר כלשהו, נגיד "ג'ינג'י", את רצף האותיות "אבא", ובספר אחר, נגיד "מלחמה ושלום", גם אפשר למצוא "אבא", אף שאין כל עדות שטולסטוי העתיק את המילה מרון פדר עמית
5/23

מציאת רצפים דומים וקצרים בשני מקורות לא אומרת שיש קשר בין המקורות, או שהרצפים הוכנסו לשם במכוון. אולם, על פי החוקרים הסיכוי שרצף זהה של 19 נוקלאוטידים (#CTCCTCGGCGGGCACGTAG) יופיע גם בנגיף הקורונה וגם בפטנט של מודרנא הוא 1 ל-300 מיליארד (3e-11)
6/23

אכן נשמע כמו משהו שלא סביר שיקרה במקרה. עם זאת, נראה שמדובר בחוסר הבנה של החוקרים, או אולי אפילו בהטעייה מכוונת.

אם מחקים את החוקרים, ומשתמשים בכלי להשוואה בין רצפים (BLAST) כדי לחפש את הרצף מול מאגר הרצפים הגנטיים המופיעים בפטנטים, אכן מוצאים את הרצף הקצרצר בפטנט של מודרנא
7/23

אך הרצף מופיע גם בפטנטים אחרים, למשל פטנט 11,078,247 שהגישה חברת Curevac AG ב-4 במאי 2017 ושקשור לשימוש ב-RNA לייצור חלבונים לטיפולים שונים. ומה הסיכוי למצוא את הרצף מהנגיף גם בפטנט של Curevac AG? דומה לסיכוי למצוא אותו בפטנט של מודרנא
8/23

כמובן, אם מחליטים שלא להגביל את החיפוש רק לפטנטים, הרי שמוצאים את הרצף הזה, במלואו ובמדויק, בעשרות יצורים שונים. הטענה שהרצף הזה הוא ייחודי לפטנט היא פשוט לא נכונה
9/23

זאת ועוד, אם מחפשים רצף אחר מתוך הגנום של נגיף הקורונה, כגון הרצף CTTCTGCTAATCTTGCTGC, ומגבילים, כמו כותבי המאמר, את החיפוש רק למאגר הפטנטים, אפשר לראות שרצף זהה מופיע בפטנטים רבים, למשל פטנט מ-2015 למולקולה שיכולה להרוג חיידקים מסויימים
10/23

כלומר, באופן לא מפתיע, אם לוקחים רצף קצר מאוד של אותיות ומחפשים אם הוא מופיע במאגר נתונים גדול של רצפים אחרים, מוצאים אותו בהסתברות גבוהה גם בהם. בדיוק כמו בדוגמה עם המילה "אבא". הממצא במחקר הוא סתם רעש חסר משמעות סטטיסטית, אם עושים חיפושים כאלו תמיד מוצאים התאמה
11/23

עם זאת, החוקרים צודקים שהסיכוי למצוא שני רצפים זהים באורך 19 נוקלאוטידים שמופיעים גם בפטנט וגם בנגיף הוא אפסי, ולמרות זאת – כפי שהדגמתי – כלל לא מפתיע שמצאו שני רצפים כאלו, אחרי הכל הם חיפשו אותם במאגר ענק שכולל טריליונים של רצפים
12/23

הדבר דומה קצת ל"פרדוקס יום ההולדת": בחדר שבו יש שני אנשים, הסיכוי שהם חולקים אותו יום הולדת הוא קטן, 1 ל-365. אבל אם יש בחדר 23 אנשים הסיכוי שיהיו שניים עם אותו יום הולדת הוא יותר מ-50 אחוז
[רשומה של @GadiAleks:
gadial.net/2008/07/26/bir…]
13/23

הסיכוי שדיווחו עליו החוקרים מתעלם מהאנשים האחרים שבחדר, כלומר מהרצפים במסד הנתונים שעליו נעשה החיפוש, ומתייחס רק למצב שבו משווים רצף של 19 נוקלאוטידים לרצף אחר אחד שנבחר באקראי. במצב כזה אכן יהיה מפתיע מאוד לגלות שיש התאמה בין הרצפים
14/23

אך במציאות החוקרים השוו רצף של 19 נוקלאוטידים למסד נתונים ענק של רצפים, לחדר מלא אנשים, ולכן צפוי שימצאו במקרה התאמה אחת ויותר.

הכלי BLAST, מדווח עד כמה צריכים להיות מופתעים מהתוצאה המתקבלת: מה מספר ההתאמות שצפוי למצוא באקראי כשמחפשים רצף במסד נתונים בגודל מסויים (E value)
15/23

ככל שה-E value קרוב יותר לאפס התוצאה מפתיעה יותר. מקובל לקבוע שאם הערך הצפוי נמוך מ-0.05 או אפילו מ-0.0001 התוצאה מעניינת ומובהקת סטטיסטית.

"משום מה" במאמר החוקרים לא דיווחו על ה-E value שהתקבל. אם כי בנספחים למאמר אפשר למצוא טבלאות עם תוצאות חלקיות של ה-BLAST שעשו החוקרים
16/23

לא תופתעו לשמוע שתוצאות ההשוואה בין הרצף הקצרצר מנגיף הקורונה לבין מאגר הפטנטים אינן מובהקות סטטיסטית. התוצאות לא מפתיעות ולא הייתה כל סיבה לפרסם אותן במאמר מדעי, או בכלל. סטודנט מתחיל לביולוגיה שיגיש ממצאים כאלה כתשובה לתרגיל בקורס מבוא לביואינפורמטיקה צפוי לקבל ציון נכשל
17/23

זו לא ההטעיה היחידה במחקר: החוקרים כתבו במאמר שהם לא מצאו את הרצף הקצר בנגיפים אחרים או ביצורים איקריוטים (בעלי גרעין), אף שהוא דווקא ככל הנראה קיים בהם. אבל למה הם בכלל הגבילו את החיפוש לנגיפים, לאיקריוטים ולפטנטים ובחרו לא לחפש (או לא לספר שחיפשו) במקומות אחרים?
18/23

אני חושד שהסיבה לכך היא, כפי שהזכרתי קודם, שאפשר למצוא את הרצף ממש בקלות כשמחפשים אותו למשל בחיידקים, כמו בגנום של החיידק Mycobacterium conspicuum. זה רצף קצר ולכן נפוץ ביותר
19/23

אגב הרצף הגנטי עצמו, CTCCTCGGCGGGCACGTAG, כלל לא קשור ל"אתר ביקוע פורין". החלבון שמיוצר על פי הרצף המלא שמופיע בפטנט של מודרנא (או של הגן MSH3 שמוזכר במאמר), וכולל בתוכו גם את הרצף הקצרצר, שונה מהחלבון שמיוצר בנגיף על ידי גן שכולל גם הוא את הרצף הקצרצר
20/23

חלבונים מורכבים משרשרת של חומצות אמינו על פי המידע המקודד ברצף הגנטי. בנגיף הרצף הגנטי הקצרצר גורם לכך שתופיע בחלבון הזיז שרשרת חומצות אמינו מסוימת, אך בחלבון מהפטנט של מודרנא מופיעה שרשרת אחרת (בנגיף: PRRAR, בפטנט: YVPAE)
21/23

מבחינת תפקוד החלבון והאתרים בו, כמו "אתר ביקוע פורין", מה שחשוב הוא מה רצף חומצות האמינו של החלבון ולא מה היה הרצף הגנטי שהוא נבנה על פיו
22/23

בקיצור, הרצף לא קשור ל"אתר ביקוע פורין", לקורונה או לחיסונים, ואין עליו פטנט. זה רצף קצר שמופיע במקרה כחלק מרצף ארוך יותר בפטנט של מודרנא, בפטנטים אחרים, בנגיף הקורונה וגם ביצורים אחרים.

המחקר אינו "פצצת אטום" כפי שקראו לו חלק ממכחישי הקורונה, אלא לכל היותר "פצצת סירחון"
23/23