mdpi.com/1467-3045/44/3… mRNA型生物製剤が、細胞内のLINE1を活性化することにより逆転写酵素が動き出しその結果、スパイクのｍRNAがゲノムに組み込まれるということを示す論文が発表されました。つまり接種されたスパイク遺伝子のｍRNAがゲノムに組み込まれて恒久的にスパイクを発現することに。
この論文の研究の出発点は、ファイザーｍRNA生物製剤を接種した後の動物実験における体内動態のデータです。ｍRNA型生物製剤は接種された後に肝臓に集積することが既に示されています。そこで、筆者たちは肝臓由来の細胞株で実験を行いました。Huh7というこの分野ではよく知られた細胞です。
LINE1というのはヒトゲノムにたくさん見つかる反復配列ですが、これはレトロトランスポゾンと呼ばれる配列で、言うならば、過去にゲノムに取り込まれたレトロウイルスの残骸です。レトロウイルスというのは逆転写酵素を持つウイルスの総称です。
LINE1は、ヒトゲノムでは全体のおよそ 21% を占めており、それぞれの長さは約7000塩基対程度です。mRNA へ転写されたのち、逆転写酵素活性を持つタンパク質へと翻訳されます。ｍRNA生物製剤を取り込んだ肝臓由来の細胞で、LINE1が活性化されて、その結果、逆転写酵素が活性化されるということです。
いわゆる専門家と称される方たちは細胞内には逆転写酵素はは存在しないため、ｍRNAがゲノムに組み込まれることはあり得ないと主張されていましたが、それは事実ではありません。LINE1以外にもDNAポリメラーゼシータが逆転写酵素の活性を持つことも明らかになっています。
根本的な誤りは、mRNA型生物製剤をろくに安全性試験行わないで実験動物ではなく、人々に接種したことです。この論文は肝臓由来の培養細胞で行われた実験の結果をまとめたものですが、もしも、この結果が2020年前半に発表されていれば、ｍRNA型生物製剤が実用化されることはなかったと思います。
創薬研究では、多くの場合、最初に細胞レベルのデータを集積していきます。細胞レベルの実験で問題になる知見が見つかれば。その点を動物実験で慎重に精査していきます。細胞レベルの実験で示された懸念は多くの場合、動物実験でも好まれざる事象として観察されることになります。
通常の創薬研究のプロセスにおいては、このような致命的な欠陥が見つかったプロダクトは、その段階で開発中止の決定が下されます。スパイクタンパク質が体内の細胞で恒久的に発現するという状況を招く可能性が想定される生物製剤のヒトへの投与は、即時中止すべきというのが結論です。
この研究成果はｍRNA生物製剤の後遺症の発生メカニズムを解明する出発点になり得ます。スパイクタンパク質のｍRNAがゲノムに取り込まれて長期的に発現することになれば、どのような結果を招くのか、今後の研究解明が必要です。
この論文の先行研究は、コロナウイルスの感染者ゲノムへの組み込みが観察されたというPNASの論文(引用文献25)です。この論文では次世代シークエンサーの解析によりLINE 1近傍へのウイルスゲノム組み込みを示しています。LINE 1近傍であることから、LINE1の関与を想定していました。
この論文では先行研究の成果を元に細胞レベルで、逆転写反応がおきてゲノムに組み込まれる反応もおきることを示したことになります。二つのステップが必要になります。LINE1の活性化がmRNA生物製剤で起きることは驚きです。逆転写はDNAポリメラーゼシータが行った可能性も残されていますが。
生殖細胞で起きたら大変という指摘がありましたが、精子や卵子を生み出す元になる細胞は細胞分裂を恒常的に行なっていますので、同様のLINE1の活性化と逆転写反応とゲノムへの組み込みがおきる可能性は否定できないでしょう。その結果、スパイクを発現し続ける個体が誕生してしまいます。
逆転写反応でmRNAからスパイクの遺伝子ができることが明らかになりました。mRNAから合成されたDNAはcDNAと呼ばれます。cDNAの集団を細胞に導入することで発がん遺伝子が見つかりました。cDNAまでできてしまえば一定の割合でゲノムに組み込まれることは既にわかっています。
この発見により、mRNA型生物製剤が逆転写されることが明らかになり、従来の知見、すなわちPNASに掲載済みのウイルスゲノムの組み込みがおきるということ、さらに細胞内に導入されたDNAが一定の割合でゲノムに組み込まれることと併せて、生殖毒性の可能性が高まったというように理解しました。
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