Thread by @john_bumblebee

Een draadje over de fysiologie en pathofysiologie van #mRNAvaccins. Dit is lastige materie, dus dit is een proef om te zien of ik het begrijpelijk uit kan leggen.

Dit is alvast een aardig artikel voor de leek om mee te beginnen.

nature.com/scitable/topic….

#Moderna #Pfizer

Wat hier in een heel eenvoudig schema wordt weergegeven is de omzetting van DNA naar mRNA en uiteindelijk naar een bepaald eiwit (een keten van aminozuren, de bouwsteentjes ervan).

Geloof me, de werkelijkheid is vele malen complexer, maar zo wordt het aangeleerd.

DNA bestaat uit vier letters, evenals RNA. De letters van het DNA zijn A, T, C, en G. De twee strengen DNA worden bij elkaar gehouden door de 'aantrekkingskracht' van C en G en A en T.

In mRNA wordt de T vervangen door een U: uracil. Belangrijk om te weten.

Het betekent dat voor elke plaats in de DNA (en RNA) keten gekozen kan worden uit een van de vier letters.

Nu is het zo dat een aminozuur - de bouwsteen van eiwitten - gecodeerd wordt door een stukje DNA (en dus RNA) bestaande uit drie letters.

Wat deze figuur laat zien, zijn 23 bolletjes, die de verschillende aminozuren voor moeten stellen.

Als je echter een code maakt waarbij een stukje van 3 nucleotiden (bouwsteentjes van DNA en RNA) codeert voor een aminozuur, heb je 4x4x4 = 64 mogelijke codes.

En dus zijn er voor een aminozuur meerdere codes in de cel beschikbaar. Wij kregen, nu zo'n 25 jaar geleden, te horen dat dat een 'slordigheidje' van de natuur was. Die natuur nam het niet zo nauw. Maar dat bleek een illusie.

Er bestaan namelijk grote verschillen in de effectiviteit waarmee de verschillende codes voor aminozuren worden omgezet in eiwit. De ene code wordt veel efficiënter afgeschreven dan de andere.

Daar heeft men bij de ontwikkeling van de mRNA-vaccins gebruik van gemaakt door te kiezen voor die codes die het meest efficient worden afgeschreven: 'codon optimization'.

Een manier om dat te doen was om het gehalte aan C en G in het mRNA van het vaccin te verhogen. Maar uit computer simulaties blijkt dat dit de ruimtelijke structuur van het mRNA aanzienlijk te veranderen.

Dit zou er in theorie toe kunnen leiden dat de keten van aminozuren die aan de hand van het mRNA aan elkaar wordt geregen, eerder beëindigd wordt. Of dit daadwerkelijk gebeurt is niet bekend.

In deze figuur staan diverse codes beschreven die met STOP worden aangeduid: die codes zorgen ervoor dat het mRNA losgekoppeld wordt van de ribosomen (de eiwitfabriek) ten einde aan te geven dat het eiwit 'klaar' is. Ook dat is echter een sterk versimpelde weergave.

De efficiëntie waarbij de eiwitfabriek (het ribosoom) 'gehoor geeft' aan dit stop signaal, hangt sterk af van de code, maar ook van de ruimtelijke structuur van het mRNA. In theorie is het mogelijk dat de mRNA-vaccins dus meer eiwitten maken die 'niet af zijn'.

Deze niet-afgemaakte eiwitten zijn over het algemeen giftig voor de cel. Ze verstoren over het algemeen allerlei processen, en de cel heeft dan ook een efficiënte manier om deze van deze eiwitten te ontdoen. Maar dit mechanisme kan wel degelijk overvoerd worden.

Dan is er nog een andere factor: de uracil die normaal gesproken in mRNA zit, is in het vaccin vervangen door pseudo-uridine.

Dit omdat mRNA - dat van zichzelf erg instabiel is, en zeker buiten de cel heel snel wordt afgebroken - door deze aanpassing stabieler wordt.

Een manier om de vertaling van mRNA naar het eiwit te reguleren is om een vlagje te hangen aan de nucleotiden of er juist af te knippen: dat heet methylering en demethylering. Die methylering hangt opnieuw af van hoe de ruimtelijke structuur van het mRNA is.

De pseudo-uridine in de vaccins is standaard gemethyleerd. Wederom blijkt dat dit de structuur van het mRNA sterk beïnvloedt. En dat het mRNA van het vaccin lang aanwezig is in lokale lymfklieren en ook na twee maanden nog afgeschreven wordt, wisten we al.

Hoe meer men leest over de productie van eiwitten, nadat DNA omgezet is in mRNA, hoe meer men er van doordrongen is dat dit proces zeer nauw gereguleerd wordt, en dat de menselijke cel zeer veel verschillende manieren heeft om dit te doen.

Het hangt van vele factoren af welke eiwitten worden geproduceerd, hoe lang deze productie aanhoudt, en hoeveel eiwit er uiteindelijk geproduceerd wordt.

Zeer boekende en vaak ook complexe materie waarvan we nog lang niet alles weten.

Wat men nu doet is het 'hacken' van deze cellulaire eiwitproductie, met een gemodificeerd mRNA dat efficiënter en stabieler is. Dat blijkt inderdaad te werken.

Maar wat mij hogelijk verbaasd, zo niet verbijsterd:

Er is vrijwel geen basaal wetenschappelijk onderzoek gedaan, in hoeverre dit de normale fysiologie van de cel verstoort, en hoe lang deze verstoring aanhoudt.

In ieder geval, ik kan dat voor deze specifieke mRNA-vaccins niet vinden.

Nu is het zo dat als de fysiologie van de cel ernstig verstoord wordt, er een soort veiligheidsmechanisme is dat de cel kan activeren waarna hij ten gronde gaat: dat heet apoptose. Dat om onder andere te voorkomen dat cellen ongecontroleerd gaan delen.

Maar zoals nu blijkt wordt het vaccin ook tot expressie gebracht op cellen die zich niet meer kunnen delen: onder andere hartspiercellen. Daarvan wil je er niet heel veel verliezen, en je wilt ook niet dat hun functie teveel verstoord wordt.

Tot slot: ik ben geen optimistisch mens, maar ik heb altijd wel als credo dat de natuur vaak mild is, en veel schade die wij als artsen aanrichten uitstekend in staat is te herstellen. In ieder geval deels.

Maar operaties geven littekens en verklevingen, chemotherapie kan ernstige schade aan zenuwcellen en ook de hartspier veroorzaken, en de gevolgen van radiotherapie op de ontwikkeling van kanker zijn inmiddels voor iedereen duidelijk.

Het bijzondere is: we doen iets met de basale fysiologie van de cel, en eigenlijk hebben we dus gewoon geen idee wat daarvan de gevolgen zijn.

We weten het gewoon niet, omdat daar niet of slechts zeer beperkt onderzoek naar is gedaan.

Dat is waar ik steeds voor gewaarschuwd heb: the 'unknown unknowns'.

We just don't know.

En heel eerlijk gezegd: ik ben verbijsterd over het feit dat zoveel wetenschappers en artsen dit stomweg negeren.

History will teach us apparently nothing.