1/n #remdesivir Hier, je twittais sur les mille et une manières de truquer un essai clinique obligeamment laissées à disposition des firmes pharmaceutiques par l’ensemble du système de "régulation" des médicaments.
2/n Aujourd'hui, voilà que le NIH (National Institute of Health) dont un département le NIAID est promoteur d'un essai ckinique, Gilead et la FDA ont souhaité nous offrir en direct une illustration pratique.
3/n Voici un article détaillé du @washingtonpost via @JPThermoz washingtonpost.com/business/2020/… avec des interviews de divers spécialistes.
4/n Le remdesivir, molécule de Gilead, avait été développé dans l'urgence avec force financements publics pour lutter contre Ebola, comme l'explique cette note de KEI (Knowledge ecology international) une ONG keionline.org/wp-content/upl… . Il n'avait pas montré d'efficacité.
5/n Gilead essayait de lui trouver des débouchés. Au regard des lois et réglements américains, pour un médicament développé avec des fonds publics le laboratoire qui le commercialise ne devrait pas bénéficier d'une licence exclusive > 
6/n > mais le gouvernement américain tient à se dépouiller systématiquement de ses droits (donc à en priver ses citoyens) au bénéfice des firmes pharmaceutiques. Ce qui, joint à l'absence de régulation des prix aux USA est source de fructueux bénéfices pour les firmes pharma.
7/n Ceci pour situer le contexte: entre les citoyens et les firmes pharmaceutiques les gouvernements ont déjà choisi. Il s'agit ici d'une guerre commerciale où les américains vont défendre quoiqu'il arrive, la suprématie de leurs champions.
8/n C'est pourquoi l'annonce, apparemnt impromptue et décontractée par Anthony Fauci, directeur du NIAID promoteur de l'étude sur le remdesivir en coopération étroite avec Gilead et conseiller du gouv américain pour la lutte contre le Covid ne surprend pas
9/n Il annonçait, décrétait, que le remdesivir devenait le nouveau standard pour le traitement du Covid19. Elle fut aussitôt suivie, le premier mai, par une lettre de la FDA accordant une autorisation de commercialisation en urgence au remdesivir fda.gov/media/137564/d…
10/n Les éléments de langage pour justifier l'aspect télescopé et prématuré de cette annonce sont étrangement semblables à ceux utilisés par l'APHP pour justifier les annonces prématurées et trompeuses au sujet du tocilizumab: ce serait une question d'éthique.
11/n On perçoit le brain stroming intense des départements marketing des laboratoires pour aboutir à ces magnifiques contre-sens qui deviennent notre pain quotidien: le propre de la novlangue néolibérale est de parler le plus de ce qu'on pratique le moins.
12/n Cette étude dont le promoteur est le NIAID est une étude randomisée contrôlée contre placebo et en double insu (les patients et les médecins ne savent pas quel est le traitement) qui a recruté 1063 patients et s'est déroulée sur 69 sites dont 24 hors USA.
13/n Elle a démarré le 21 février et initialement, il était prévu de recruter 800 patients et d'évaluer la MORTALITE à 14 jours chez des patients hospitalisés. Le seul critère objectif de sévérité était une saturation en oxygène <= 94% clinicaltrials.gov/ct2/show/study…
14/n La mortalité est un critère qui a du sens cliniquement et qui n'est pas ambigu. Le but, ce que chacun peut attendre d'un médicament donné pour combattre les formes sévères de Covid19 est de réduire le nombre de décès.
15/n Mais le temps passait, et passait, et la différence entre le nombre de patients décédés dans chacun des groupes, placebo ou remdesivir n'était pas suffisante pour être statistiquement significative, ce qui est à peu près la seule chose exigée par les agences de régulation.
16/n Que faire? Heureusement les promoteurs avaient prévu pas moins de 28 critères secondaires de jugement où il était possible de piocher.
17/n Le changement dans le critère de jugement est intervenu le 16 avril, 8 semaines après le début de l'étude, en catimini. Gilead a refusé de répondre à la question des savoir si elle avait joué un rôle dans ce changement.
18/n Ce type de changement est ce qu'on appelle un shift et cela devient une pratique de plus en plus courante et largement tolérée. Dès lors qu'à la fin, on obtient un résultat significatif, peu importe que cela ait du sens cliniquement.
19/n Henry Drysdale du CEBM d'Oxford, interviewé par le Washington Post avait publié avec @bengoldacre une étude qui montrait à quel point les essais cliniques publiés par de grandes revues médicales étaient défectueux et biaisés trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.11…
20/n Il est en effet facile de voir comment les choses évoluent pendant un essai clinique et de choisir un critère qui semble plus favorable et dont on sait qu'il va permettre, moyennant la complaisance des agences de régulation, d'obtenir l'AMM.
21/n Outre le fait que ce critère de remplacement n'est pas forcément pertinent cliniquement pour les patients, sur une trentaine de critères, il y a de fortes chances que l'un ou l'autre critère s'avèrent positifs uniquement par hasard. Les chances sont de l'ordre de 5%.
22/n Ici, au bout de 8 semaines et avec 1063 patients recrutés, la différence de mortalité en risque absolu était de 3% (11% pour le placebo, 8% pour le remdesivir) et non statistiquement significative.
23/n Les critères concernant la mortalité, les seuls qui importent vraiment ont été relégués aux limbes et on leur a substitué un vague critère sur la rapidité à se rétablir, très largement définie.
24/n Cette annonce équivaut à un feu vert. Et les réanimateurs de tous les pays vont se mettre à prescrire du remdesivir à tour de bras, alors qu'aucune donnée n'a été publiée et que le critère choisi est contestable et de peu d'intérêt.
25/n L'étude faite en Chine sur le remdesivir, qui a été arrêtée faute de recrutement, ne montrait pas non plus de résultats positifs. Elle montrait aussi 12% d'abandons précoces en raison des effets indésirables du remdesivir thelancet.com/journals/lance…
26/n Le risque est donc aussi de donner aux patients un médicament peu ou pas utile mais aussi nuisible.
27/n Tout ceci montre que la complaisance des agences de régulation est un encouragement à la fraude légale et que les conflits d'intérêts jouent en défaveur des intérêts des patients.
28/n Si le lièvre est levé rapidement c'est parce que les essais sur le Covid19 sont sous étroite surveillance. Il arrive qu'on mette des années à se rendre compte à quel point un essai clinique a été truqué.
29/n Un autre privilège inacceptable des firmes pharmaceutiques est de pouvoir soustraire les données de leurs essais cliniques à l'examen de tiers indépendants en invoquant le secret des affaires.
30/n Ici, le promoteur de l'essai est public et on doit espérer que le secret des affaires ne sera pas invoqué pour soustraire les données brutes de l'essai à un examen critique. Même s'il ne faut pas se faire trop d'illusions, Gilead étant le détenteur du brevet.
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