1/n Une analyse de la récente publication des résultats "préliminaires" du #remdesivir dont Gilead détient le brevet, en traitement du Covid19 publiés dans le @NEJM nejm.org/doi/full/10.10…
2/n Je m'étais fait l'écho des manoeuvres, coups de bluff, promotion du hype sur le remdesivir et de la manière dont Gilead entretenait des puissants réseaux d'influence qui lui permettent d'orienter les financements, la recherche et les décisions au niveau mondial.
3/n 1- attention au hype et aux annonces prématurées, Gilead a qqs antécédents de "malpractice" 2- changement de critère sans autorisation, c'est aussi une forme de "malpractice" (étude à partir du tweet12)
4/n 3-Gilead après avoir obtenu une autorisation en urgence de la FDA, a aussi tenté d'obtenir indûment le statut de médicament orphelin 4-Elle a aussi fait signer à 50 médecins une étude dont les statistiques étaient truquées
5/n 5- Gilead pratique avec succès la corruption active des leaders d'opinion pour influencer les décisions
6/n Ce que je veux dire c'est que la recherche demande beaucoup de rigueur et de compétence , mais aussi beaucoup de probité, car il est très facile, il suffit de petites erreurs mais aussi d'un rien de mauvaise foi pour invalider une étude.
7/n Il faut aussi savoir que les publications des études ne sont pas les études elles-mêmes mais sont utilisées comme des outils promotionnels par les firmes pharmaceutiques. C'est un peu comme une photo phtoshoppée d'une étude. C'est pour cela qu'on a besoin des données brutes.
8/n Voici le résume des résultats préliminaires l'étude du NIAID, menée en étroite collaboration avec Gilead. 
9/n Quelles informations tirez vous de cette étude: 1- le remdesivir réduit la mortalité de 30% 2-le remdesivir protège contre les effets indésirables 3- le remdesivir permet de se rétablir 4 jours plus vite ou 25% plus vite
10/n Cette étude est réputée être une étude institutionnelle sans intervention de Gilead. En réalité la firme a été étroitement associée à tout le processus dans des réunions hébodomadaires+ échanges informels
11/n Les décisions prises, notamment celle de changer de critère de jugement l'ont été sans consulter le seul organisme indépendant de contrôle le DSMB, au nom de l'"urgence" et de l'"éthique"
12/n Voici une chronologie des décisions prises, telle que rapportée par Gilead, qu'il faut donc croire sur parole. Comme on le voit, Gilead invoque l'éthique pour justifier que le protocole initial ne soit pas respecté et que les résultats présentés seront partiels.
13/n J'ai néanmoins des raisons de penser que les choix faits par le NIAID et Giead, ne visaient pas à mettre en évidence les effets réels du remdesivir, mais à les présenter sous un jour le plus favorable possible.
14/n Dans cette étude randomisée multicentrique et double aveugle le critère choisi secondairement, celui du rétablissement est vague. On peut être rétabli et avoir une limitation dans ses activités, on peut être rétabli et avoir besoin d'oxygène.
15/n Cette notion de besoin en oxygène est centrale pour catégoriser les infections en légère modérée ou sévère et pour les résultats, mais elle n'est jamais clairement définie, donc éminemment variable et subjective.
16/n La catégorie 5 ou C, celle qui a besoin d'oxygène mais sans être ventilée, joue un rôle particulièrement important dans la survie globale.
17/n Autant dire qu'il faut avoir une confiance aveugle en la qualité de l'aveugle pour y croire.
18/n De même, le jour choisi , J14, pour l'évaluation des résultats de survie semble être le plus favorable. On voit qu'ensuite les différences entre les groupes s’amenuisent. Et que les courbes de survie se croisent pour les ventilés catégories 6 et 7 D et E
19/n Un accord large se dégage parmi les analystes critiques sur le fait qu'on ne peut tirer des conclusions sur la mortalité de cette étude. Ce qui est cohérent avec le choix des promoteurs de changer le critère primaire.
20/n En général les analystes appellent des résultats complète de leurs voeux, pour être fixés. Mais cette analyse ne pourra pas avoir lieu car les promoteurs ont décidé de lever l'aveugle le 27 avril et aussi d'autoriser les investigateurs à donner du remdesivir au groupe placbo
21/n Au moment où les promoteurs ont pris cette décision seuls 731 patients/1059 avaient atteint l'objectif fixé initialement pour une évaluation des résultats à J29. Il restait donc 28% (301 patients sans résultats, 37 de + ds le gp placebo ce qui génère un biais d'attrition .
22/n Le choix de J15 pour fournir une analyse préliminaire qui risque en fait de s'avérer définitive est de nature à majorer le risque de surestimer l'effet du traitmt sur la mortalité inflation du risque alpha ou du risque de rejeter à tort l'hypothèse nulle. C'est du p hacking
23/n En fait il est probable que si on avait poursuivi l'essai normalement le p aurait augmenté et l'effet sur la mortalité aurait diminué alors que l'intervalle de confiance aurait toujours inclu le 1.
24/n D'autres choses m'embêtent. Par exemple l'inclusion de 127 patients qui n'avaient pas de critères de sévérité et ne relevaient pas d'une hospitalisation mais qui pèsent dans le résultat final.
25/n Des effets indésirables moins marqués dans le groupe remdesivir. Il est vrai que c'est un médicament sur lequel on a peu de recul mais on est vraiment étonné de l'absence d'effets hépatiques, pourtant déjà connus comme fréqts medpagetoday.com/infectiousdise…
26/n Ce qui nous amène à penser que le monitoring et le reporting des effets indésirables n'a pas été optimal ou honnête.
27/n Chose étrange également, alors qu'il s'agit d'un antiviral agissant sur la réplciation virale et qu'il devrait être plus efficace d'autant qu'il est donné tôt, ici c'est le contraire qui se produit
28/n Malgré ceci les auteurs encouragent à donner le remdesivir à tous les patients ayant besoin d'oxygène, un critère qui n'est toujours pas clairement défini et qui n'implique pas nécessairement une sévérité de la maladie.
29/n Surtout si les patients ayant besoin d'oxygène peuvent cependant être considérés comme rétablis.
30/n Il y aurait sûrement d'autres choses à investiguer et qui d'autres anomalies seront trouvées au fur et à mesure dans cette étude. Pour ma part je considère que ce n'est déjà pas mal et que cela doit rendre prudent par rapport aux résultats annoncés.
31/n Il s'agit encore une fois d'un jeu de chat et de la souris entre des promoteurs qui utilisent toutes les astuces possibles pour présenter des résultats sous un jour favorable, très aidés en cela par les leaders d'opinion qu'ils rémunèrent
32/n car les enjeux se mesurent pour eux en milliards de dollars, et d'un autre côté de médecins qui auraient besoin d'informations fiables et d'études bien faites sa,s volonté de truquage pour prendre les bonnes décisions.
33/n Le 3ème acteur sont les agences de régulation de moins en moins regardantes sur la qualité des études et qui encouragent par là les comportement de voyous bien plus que l'innovation.
34/n On est un peu comme les inspecteurs qui cherchent à débusquer les sportifs doppés tandis qu'eux cherchent à avoir toujours un coup d'avance en ayant recours à des techniques de truquage de plus en plus sophistiquées.
35/n On ne devrait pas avoir à faire ça.
Il y a quelque chose de pourri au royaume de l'industrie pharmaceutique.
Il y a quelque chose de pourri au royaume de l'industrie pharmaceutique.
