Thread by @jramonfernandez

Os voy a contar una historia de un enigma diagnóstico por ser el #DiaMundialEnfermedadesRaras
#RareDiseaseDay

Los padres de Kim acudieron a su pediatra porque notaban que algo no iba bien en su desarrollo (spoiler: los padres casi siempre tienen razón). Kim tenía 15 meses, aún no había dicho su primera palabra y no podía ponerse de pie ni caminar sin ayuda de sus padres.

Kim nació a las 39 semanas de gestación tras un parto absolutamente normal, con un peso de casi 3 kg. Era su primer hijo y por tanto, al no tener referencias previas, no se percataron hasta los 15 meses, al ver que no hablaba, que Kim tenía un retraso del desarrollo.

En la consulta del pediatra, a éste le llamó la atención que Kim tenía unos rasgos faciales particulares: nariz bulbosa, aplanamiento mediofacial, ojos hundidos, pestañas largas... pero además notó una resistencia excesiva en sus extremidades, tenía espasticidad.

Entre la enorme batería de pruebas que solemos pedir los pediatras en casos como este, se realizó una resonancia cerebral que fue normal. ¿Qué le pasaba entonces a Kim? Había que seguir investigando.

Se realizó un cariotipo (que fue normal) y un array (este test genético detecta si sobra o falta ADN, el libro de instrucciones de nuestras células). En el array se encontró una deleción (pérdida de material genético) que afectaba, entre otros, al gen SHANK3.

Parecía que ya estaba resuelto el enigma. Kim tenía síndrome de Phelan McDermid, pues la pérdida de una de las dos copias de SHANK3 es la causa principal del síndrome. Hace tiempo hablé de SHANK3 y muebles de Ikea:

https://twitter.com/jramonfernandez/status/1219957740447109121?s=19

Sin embargo, tras cumplir 2 años, Kim tuvo que ingresar en el hospital a causa de una neumonía y sucedió algo inusual que no encajaba con la evolución natural del síndrome de Phelan McDermid.

Kim comenzó a presentar un deterioro neurológico muy rápido en los meses posteriores, que le hizo perder habilidades ya adquiridas previamente, hasta que a los 33 meses ni siquiera podía tragar alimentos. ¿Qué estaba pasando en su cerebro?

Adoptó una postura corporal anómala y apareció nistagmo (movimientos oculares continuos). Sus médicos decidieron repetir la resonancia y encontraron algo que antes que antes no estaba: el cableado del cerebro (la sustancia blanca) "brillaba", eso se llama leucodistrofia.

Esos hallazgos no son propios del síndrome de Phelan McDermid, sino de otro tipo de enfermedades. Enfermedades que causan un deterioro progresivo del cerebro. ¿Tenía 2 enfermedades raras?¿Cómo es esto posible? Hay que volver a la genética, ahí está la clave.

Como sabéis, nuestra información genética incluida en el núcleo de cada célula se organiza en 23 parejas de cromosomas (uno de papá y otro de mamá). Kim había perdido en uno de sus cromosomas 22 a SHANK3...y a otros 8 genes. Uno de ellos era el gen ARSA.

El gen ARSA (no, no tiene que ver con Andalucía) es el responsable de la leucodistrofia metacromática, una enfermedad neurometabólica que cursa con alteraciones de la sustancia blanca y deterioro neurológico progresivo a una edad temprana. Justo lo que presentaba Kim.

La leucodistrofia metacromática se hereda de forma recesiva, esto significa que se deben heredar 2 copias defectuosas del gen. ¿Cómo ha podido desarrollar Kim esta enfermedad, además de tener un síndrome de Phelan McDermid? La respuesta la dio el exoma.

Un exoma es un test genético que estudia todo nuestro ADN codificante. En Kim encontró que la única copia de ARSA que tenía era "defectuosa". Posteriormente se estudió a sus padres para saber si esa copia "defectuosa" era heredada de alguno de ellos o se había producido por azar.

Kim había perdido la copia procedente de su madre, quedándose únicamente con la copia mutada de su padre. De esta forma, una enfermedad que necesita que haya 2 copias "defectuosas" para manifestarse, se manifestaba en Kim con sólo una copia "defectuosa".

Esta "lotería" genética hace que en un niño se presenten simultáneamente 2 enfermedades minoritarias. Y es algo que los médicos que tratan a niños con Phelan McDermid deben conocer, pues 1 de cada 100 es portador de una variante "defectuosa" de ARSA.

Actualmente se conocen en todo el mundo sólo 3 casos de Phelan McDermid que han desarrollado leucodistrofia metacromática. La fundación @Phelan_McDermid emitió un comunicado hace menos de un año al respecto de esta "lotería" para darlo a conocer: pmsf.org/medadvisory/

Si tenéis interés en leer el caso completo, podéis hacerlo aquí:
brainanddevelopment.com/article/S0387-…
#diamundialenfermedadesraras
#RareDiseaseDay

Consejo humilde para neuropediatras: si un niño con Phelan McDermid causado por una deleción que incluye ARSA, presenta una regresión precoz en su desarrollo (antes de los 6 años), se deben buscar variantes patogénicas de ARSA y repetir RM cerebral.