Thread by @MartinaSisters

EL PLAN B DEL VIRUS.
Un segundo receptor. TLR8

Hay dos cuestiones importantes en este virus que están vinculadas a su genoma.
1.Fuerte afinidad de este virus por el doble triplete CGG-CGG hace que el huésped elegido sea humano.
2.Ausencia de un aminoácido en el corte de furina.

Para la 1ª cuestión es bueno tener en cuenta que esta doble secuencia se encuentra en ADN de virus felinos con tripletes AGAAGA. En virus naturales es normal que algún nucleótido cambie sin que altere la traducción al ARN, pero no sucede lo mismo en SC2, sus codones no cambian.

¿Tal vez esta fijación y solidez de CGGCGG (producto de los anticuerpos del conejo introducidos en gato) pueda ser debida a la presencia de transposones que perpetúan su posición en el S1 del genoma? Es algo en lo que estaría bien poder profundizar. De momento, dejo la pregunta.

Para entender mejor los coronavirus felinos veamos cómo se estructuran: se presentan 2 patotipos: coronavirus entérico felino no virulento (FECV), que replica en células del epitelio intestinal y virus mortal de la peritonitis infecciosa felina (FIPV), que replica en macrófagos.

A su vez existen dos serotipos: serotipo I, propiamente felino que replica mal en cultivos celulares, de efecto lento y pequeño y serotipo II recombinación de felino (FCoV) y canino (CCoV) con marcado efecto citopático. ridaa.unicen.edu.ar/xmlui/bitstrea…

El Tipo I prevalece en Europa y EEUU y Tipo II en Asia. Dentro del serotipo II de los países asiáticos se ha creado además en laboratorios una cepa virulenta para poder estudiar todos los procesos que se den en la zona Spike, Envoltura, Membrana y Núcleo del virus.

Con este panorama distinguir patogénesis y tipología es complicado. Ambos tipos se diferencian por su capacidad de infectar monocitos. Es por tanto esencial estudiar su comportamiento celular. Dejo video de cómo se infectan macrófagos (Fuente: Dra Addie)

Se han identificado los receptores de cada uno de los tipos. Para serotipo II el receptor sería una aminopeptidasa felina, fAPN, y para el serotipo I sería ACE2 con ayuda de la transcriptasa TMPRSS2. Dado que SARS-CoV-2 tiene muchas similitudes con el FCoV me centro en esa APN.

Continúa habiendo una vía de infección desconocida que permite el acceso a los alveolos pulmonares de una manera muy rápida cuando las defensas no están bien. ACE2 se expresa en pulmones en muy pequeña cantidad así que tiene sentido pensar en buscar ese otro posible receptor.

Entonces he pensado que quizá, ya que las similitudes son tan grandes entre FCoV y SARS-CoV-2, quiza también usen mismo receptor. He mirado en el atlas de proteínas cómo se expresaba la APN. Se expresa selectivamente en células endoteliales vasculares. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16466852/

La CD13 en concreto se expresa en superficie de las células endoteliales. Es buen punto de conexión ya que este virus viaja por endotelio para distribuirse a todo el cuerpo. La enzima APN forma parte de los sistemas proteolíticos de bacterias y levaduras, gracias @IagoNieto81 🤗

Me ha llamado parecido interesante la androglobulina ADGB. Se expresa como proteína en tejido femenino y pulmón y en ARN en el tejido masculino. Dado que SARs-CoV-2 contagia de manera más grave a los hombres quizá es interesante ver conexiones de este gen. Lo dejo expuesto.

Pero el receptor que más me ha llamado la atención es el TLR8. Es un sensor importante en el sistema de defensa antibacteriana. Fagocita hierro y se expresa altamente como un producto de escisión funcional en endosomas de monocitos y macrófagos.

frontiersin.org/articles/10.33…

Lo más interesante es que a niveles de tejidos se encuentra en pulmones. Y es clara su presencia en médula ósea. Los monoblastos son células jóvenes que dan lugar a premonocitos, que se transformarán en monocitos y finalmente migrarán a tejidos originando histiocitos y macrófagos

Otro dato interesante es que este receptor se expresa en células de Kupffer. La función principal de estas células es la fagocitosis de eritrocitos, hierro hepático y pigmentos de células sanguíneas. Pone en relación hepatocitos con sistema endotelial por el que viajaría el virus

Y, atención, este grupo celular es capaz de trasladarse desde los hepatocitos hasta las células de los alveolos pulmonares... ¡a través de Plasmodium Yoelii! @BidoliNicola 🤗
De esta manera tendríamos identificada la vía por la que llega a los pulmones.
scielo.org.co/scielo.php?scr…

Por tanto un posible modo de infección sería este:
El virus penetra por cavidad oro-nasal. Tiene dos maneras de anclarse a las células, con buena respuesta humoral se instala en vellosidades intestinales y desde allí el cuerpo lo excreta. Con buena limpieza el virus muere.

Si no existe buena respuesta de linfocitos B (humoral) el virus buscará utilizar receptores ACE2 extendidos por el cuerpo para expresarse en las partes más debilitadas y continuará infectando mientras haya baja respuesta inmunitaria. @Parsifaler gracias 🤗 Produciendo long-covid.

Y si la respuesta humoral y celular se encuentran muy mermadas, (inmunodeprimidos, ancianos, etc) buscará la aminopeptidasa neutra APN con receptores toll TLR7 y TLR8, y a través de las células fagocitarias de Kupffer infectará a las células alveolares. researchgate.net/figure/Compari…

Además estas celulas Kupffer contribuyen a respuesta hepática de la sepsis. Se ha visto cómo inhibidores de TLR8 frenan las IL-6 y si las IL-6 no se activan no estimularán a los hepatocitos que inician el proceso. TLR8, desempeña papel clave en la inmunidad innata y adaptativa.

Creo que este virus, al igual que la Pif, tiene un segundo receptor a través de la aminopeptidasa (APN/CD13), el TLR8, que le permiten estimular las IL-6, las citoquinas que iniciarán todo el proceso de daño hepático y alveolar.

Dejo esto a valoración de los expertos.

Por lógica, si este virus tiene tantas semejanzas con el virus de la Pif es normal pensar que puedan utilizar mismos mecanismos de entrada y al ser un virus con comportamiento bimodal, estos serían ACE2 y APN, en concreto el receptor endosomial TLR8 en humanos
Gracias por leerlo.

Gracias también a @observadora007 @SaraGilEdwards1 @AlexandraJAlva4 @CancerIntegral @carinho9 @JuanMotos13 @rosicarraskilla @MiMigaPetJewels @CLG25185344 @JoseEnglish @Rebelde87835506 @TheDevilOps, @acgarner216 @diecinuevedeabr uff sois muchos😅
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Unroll 🙏