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XXI ⚪️🔴⚪️

29 Aug, 109 tweets, 25 min read

🐞 THREAD 🐞

Vous reprendrez bien un peu d'hydroxychloroquine ?

Mais cette fois-ci, nous allons aborder la question de ses effets in vitro.

Ensuite, vous aurez droit à des digressions sur tous les « traitements précoces ».

C'est parti !
#debunk

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Avant toute chose, on va étudier un peu ce virus, et comment il nous infecte.

Ne rechignez surtout pas, car de la bonne compréhension du SARS-CoV-2 dépend la recherche efficace de traitements !

C'est donc une étape fastidieuse mais ô combien nécessaire.

Commençons par observer la protéine S (ou Spike), qui surmonte la membrane virale. Comme vous pouvez le constater, elle se divise en deux sous-unités, S1 et S2, assurant des fonctions bien distinctes.

Crédit : Lorenzo Casalino, Univ. California, San Diego.

Du côté de S1, il s'agit d'effectuer la première étape de l'infection en se liant au récepteur ACE2 (présent sur nos cellules) via le RBD.

Crédit : Prévost J, Finzi A. Cell Host Microbe. 2021 Mar 10;29(3):322-324.

Le RBD, c'est la zone la plus directement en contact avec ACE2.

Une zone de vérité où les mutations qui s'imposent déterminent souvent l'infectiosité du virus et/ou sa capacité à d'échappement nos anticorps !
Il faut donc le surveiller de près.

⬆️ Crédit : Saxena SK, et al. Virus Disease. 2020 Dec 5;31(4):1-9.

Bien sûr, à ce stade, il n'y a toujours pas de fusion possible entre la membrane cellulaire et l'enveloppe virale.

Conséquence : SARS-CoV-2 ne peut pas larguer son génome dans la cellule hôte pour se répliquer.

Cette fusion de l'enveloppe virale avec la membrane cellulaire se fait par l'intermédiaire de la sous-unité S2.

Mais pour que S2 puisse intervenir, il faut maintenant débarrasser la protéine Spike de S1, laquelle a déjà joué sa partition et devient maintenant encombrante.

Pour évacuer S1, la protéine S sera donc clivée.

S2 découvrira le peptide de fusion (FP) qui, devenu accessible, permettra enfin la fusion attendue.

On appelle ce processus l'activation protéolytique de Spike.

Comment se fait le clivage de la protéine S ? Par le biais de Cathepsine L (CTSL), une protéase située dans l'endosome de la cellule hôte (avec son site catalytique dirigé vers l'intérieur).
Le virus s'y introduit (je raccourcis un peu) pour bénéficier de ses services.

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Ainsi s'établit la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane de l'endosome. Le virus peut enfin déverser son génome dans la cellule, et la réplication proprement dite commence.

Cette voie qu'utilise SARS-CoV-2 pour nous infecter nos cellules est appelée la voie endosomale.

Vous suivez toujours ?

Nous pouvons enfin commencer à parler de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine.

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Attendu que cette molécule augmente le pH à l'intérieur des endosomes, et que, d'autre part, CTSL a besoin d'un environnement acide pour fonctionner, l'HCQ, par son action inhibitrice sur CTSL, peut du même coup stopper la réplication virale ! C'est élémentaire !

Comme on s'y attendait, les premiers tests en laboratoire ont été concluants : la chloroquine et l'hydroxychloroquine ont montré une activité sur le SARS-CoV-2 en laboratoire !
Coronavirus : vers une sortie de crise ?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020029/

De là, une question brûlante : mais qu'est-ce qui a bien pu foirer lors du passage en conditions réelles ?

Comment se fait-il que ni la CQ, ni l'HCQ ne marchent dans le COVID-19 ?

Pour en avoir le cœur net, j'ai entrepris de « faire mes propres recherches » dans la clarté vespérale.

Recherches entrecoupées de pauses bienvenues pour mater des photos de mon crush, parce qu'il faut bien que jeunesse se passe !

C'est ainsi qu'après de longues heures d'enquêtes laborieuses, j'ai fait une découverte incroyable, un vrai coup de tonnerre : contrairement à ce que je pensais, la voie d'infection endosomale n'est ni la seule, ni la principale voie qu'utilise ce virus !

Pour activer Spike, il privilégie la protéine TMPRSS2 qui se trouve à la surface de nos cellules !

Convenez que c'est une voie d'infection beaucoup plus directe...

Et, à force d'écumer la littérature scientifique, j'ai finalement découvert que l'affinité des coronavirus humains en général pour TMPRSS2 était déjà connue, même bien avant la pandémie !

sciencedirect.com/science/articl…

Les coronavirus humains (HCoV) privilégient TMPRSS2 pour le clivage de leur protéine Spike. Cependant, en culture cellulaire, on tend à sélectionner des mutations qui font l'inverse.

Toute ma vie n'était que mensonge !

« Et qu'est-ce que ça change à l'efficacité in vitro de l'HCQ ? »

Tout.
Parce qu'en laboratoire, on a utilisé des cellules Vero E6 (tout le monde en a sur l'étagère), issues d'un rein de singe... Elles expriment CTSL mais pas TMPRSS2.

Or, nos cellules épithéliales des voies respiratoires expriment beaucoup de TMPRSS2, mais peu de CTSL.

Pour évaluer la CQ ou l'HCQ, il a donc fallu recommencer des essais in vitro, en utilisant cette fois-ci un modèle cellulaire avec TMPRSS2, plus proche de nos cellules épithéliales.

Et là, ce fut le drame...

Dans les cellules qui possèdent TMPRSS2, L'HYDROXYCHLOROQUINE NE MARCHE MÊME PAS IN VITRO ! Pas d'effet antiviral notable !
nature.com/articles/s4158…

Je répète : l'HCQ NE MARCHE MÊME PAS IN VITRO !

Il faut se pincer pour y croire. Tout partait en fait d'une erreur !

De là à penser qu'on a voulu publier trop vite parce que publish or perish... non, non, être mauvaise langue ne me ressemble pas, voyons !

Mais quand on repense aux fonds, au temps et surtout aux vies humaines perdus pour ce traitement voué à l'échec, c'est à pleurer !

Rendez-vous compte : à ce jour, l'HCQ est de loin le traitement le plus testé depuis le début de la pandémie, en préventif (à gauche) comme en curatif (à droite)...

Où est le remdesivir (ou redemsivir), au fait ?

covid-nma.com/treatments_tes…

Pour l'amour du ciel, ne dites plus qu'on a délaissé la recherche de traitements au profit des vaccins, car c'est tout bonnement faux et archi-faux !

Cependant, devinez qui a compris très vite que l'hydroxychloroquine ne marchait pas ! ⬇️ 😁

Le tout, sans que ça choque le moindre de ses followers...

Puisque nous en sommes à parler de Corinne, que nous savons être une meneuse emblématique de la raoultsphère, comment ne pas évoquer la contribution active de l'IHUM dans ce barnum international ?

Didier Raoult, patron de l'institut marseillais, aura pesé de tout son CV flatteur mais trompeur pour nous imposer ce traitement inutile.

Pourquoi ce zèle à défendre l'HCQ ? La raison en est toute simple. Mais d'abord, on va se remémorer la chronologie des évènements.

Nous sommes le mardi 21 janvier 2020.

Tandis que je me régale devant Rocky 3 sur Paris Première, les scientifiques chinois viennent de confirmer la transmission interhumaine de ce nouveau coronavirus...

nouvelobs.com/sante/20200120…

Le monde entier s'interroge. Que se passe-t-il en Chine ? Doit-on se sentir concernés ?

Dans la même journée, l'haruspice des Calanques nous propose sa lecture des évènements dans son interview hebdomadaire.

Une courte vidéo en forme de péché originel pour ce mandarin bouffi de certitudes qui ne fera qu'enchaîner les assertions fracassantes. Le message est clair : ce virus n'arrivera pas en France, ou au pire, ne provoquera pas d'épidémie. Emballé, c'est pesé, on passe à autre chose.

Dans les semaines suivantes, alors que le virus gagnait du terrain, notre grand Professeur voyait ses prédictions peu à peu se démentir : il lui fallait maintenant tordre la réalité pour qu'elle corresponde le moins mal possible à ses dires du 21 janvier.

« 10 fois plus de morts que la semaine dernière ? Mais non, c'est toujours pas grave ! Je déciderai que c'est grave si et seulement si on atteint les mille morts... Euh, non non, attendez ! 10 000, en fait ! C'est mieux. »

Vous savez, je caricature à peine.

laprovence.com/article/papier…

Néanmoins, tant bien que mal, Raoult faisait encore bonne figure.

Certes, il s'était trompé, mais il n'y avait pas encore d'épidémie chez nous.

Le COVID-19 : une maladie d'écosystème, vraiment ?

Le 21 février 2020, tout bascule : l'épidémie flambe en Italie, avec une virulence que personne n'avait imaginée. Des foyers autochtones se déclarent, les fermetures pleuvent. Cette fois, le doute n'est plus permis : ce virus peut, et va s'implanter partout. Raoult est vaincu.

De bien tristes souvenirs..

france24.com/fr/20200221-it…

Pour sauver la face et faire oublier cet échec tonitruant, Raoult n'a pas le choix : il lui faut une diversion, et vite !

Alors, dès le 25 février, au lieu de faire profil bas, il bascule dans la plus grande précipitation vers un autre sujet : le traitement.

« Bon, ok, ça va peut-être arriver en France, mais de grâce, vous qui m'avez cru, ne me balancez pas encore des tomates, car je maîtrise toujours la situation : j'ai un traitement ! »

On ne le sait pas encore, mais c'est le début d'une fuite en avant inexorable pour ce microbiologiste à la dérive...

Dans la foulée est apparu l'immondice Gautret et al., essai non randomisé sur 26 patients (avec critère de jugement primaire en mousse) que je ne vais même pas relayer par respect pour vos yeux, mais dont les faiblesses méthodologiques sont criantes, même pour une collégienne.

Malheureusement, il n'y aura pas de miracle : cette molécule déjà inactive en laboratoire ne marche pas non plus en conditions réelles.

Les preuves de cette triste réalité sont nombreuses...

Je pourrais citer RECOVERY, je pourrais citer Axfors ou encore Boulware, mais par souci de provocation à l'endroit des Dunning-Kruger véhéments qui se forment à la LCA depuis mars 2020, voici la méta de Fiolet :

clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-…

Tous nos grincheux qui promettaient le goudron et les plumes à ses auteurs (parfois en les menaçant), où sont-ils aujourd'hui ?

Car un an après sa publication dans un journal au facteur d'impact honorable, cette méta-analyse n'est toujours pas rétractée !

Quand ça ne veut pas, ça ne veut pas : l'hydroxychloroquine déçoit dans le COVID-19.

(Pour info :
Malgré un RR de 0.83, si l'IC95 contient la valeur 1, ce n'est pas significatif.)

En synergie avec l'azithromycine (AZT), c'est même pire !

RR = 1,27.

A la réflexion, ce n'est pas tellement surprenant. L'azithromycine, comme l'HCQ, a une interaction sur le coeur - qui peut entraîner un prolongement de la durée de l'intervalle QTc. En associant ces deux molécules, on obtient forcément un cocktail iatrogène.

En outre, que faut-il penser de la prescription massive d'un antibiotique en prévention d'une éventuelle surinfection bactérienne ? Cela ne relève-t-il pas, au mieux, de l'incompétence ?
Car le risque d'apparition d'antibiorésistance est déjà connu...

nejm.org/doi/full/10.10…

Arrêtons cette folie furieuse. C'est d'autant plus urgent que l'antibiorésistance, on le sait, fera des morts dans les futures décennies.
Beaucoup de morts.
Peut-être 10 millions par an à l'horizon 2050.

who.int/fr/news/item/2…

Peut-on enfin tourner la page de l'hydroxychloroquine ?

Car en l'absence d'effet antiviral, elle n'a plus rien du « traitement précoce idéal à prescrire au début de la maladie sinon c'est pas le protocole donc allez vous faire foutre avec vos études négatives ! »

Ah, j'ai parlé trop vite : on me souffle dans l'oreillette que l'HCQ est une molécule janus qui peut tout faire.

Il faudrait donc la re-re-re-tester par rapport à son action immunomodulatrice susceptible d'empêcher le fameux et controversé orage de cytokines !

Je dis controversé, car dans l'infection à SARS-CoV-2, cet orage est plutôt la conséquence des destructions tissulaires induites par le virus que d'un emballement immunitaire au sens où on l'entend toujours.

Aussi, il apparaît contre-productif de tabler sur l'effet immunomodulateur de l'HCQ aux tout premiers stades de la maladie (traitement « précoce » oblige) quand on sait qu'une part importante des formes graves du COVID-19 est déjà le fruit d'une réponse immunitaire défaillante.

Ce dysfonctionnement de la réponse immunitaire se produit au niveau de l'immunité innée.

Qu'est-ce que l'immunité innée ? La première ligne de défense contre le virus. Celle qui intervient séance tenante.

Parmi les soldats de l'immunité innée, il y a notamment les interférons de type I (IFN-I).

Ces IFN-I sont des molécules antivirales produites par une cellule infectée ; ils servent à protéger les cellules avoisinantes de l'infection, et du coup, à limiter la réplication virale.

Mais parfois, malheureusement, deux raisons distinctes empêchent ces interférons de lutter contre SARS-CoV-2.

1⃣ Chez certains patients, les IFN-I sont tout simplement neutralisés par des auto-anticorps qui les visent spécifiquement.

Résultat : le virus ne rencontre pas de résistance et peut alors infecter les cellules en mode open bar.

science.sciencemag.org/content/370/65…

Si la présence de ces auto-anticorps est très rare chez les jeunes *, leur taux augmente exponentiellement au fil des années.

(* Pour info, Victor Hugo disait : « Quarante ans, c'est la vieillesse de la jeunesse, mais cinquante ans, c'est la jeunesse de la vieillesse. »)

2⃣ Parfois, on déplore juste un manque d'IFN-I causé par des mutations au niveau du gêne TLR7, qui, malheureusement, joue un rôle clé dans le mécanisme de leur production.

TLR7 dysfonctionnel => déficit d'IFN-I => réplication virale incontrôlée

immunology.sciencemag.org/content/6/62/e…

Dites-vous bien une chose : parmi les sujets porteurs de ces anomalies silencieuses, il y a des personnes en bonne santé, sans facteur de risque apparent, et sans aucun historique d'infection virale grave.

On peut donc être à risque de faire un COVID grave sans même le savoir.

Qu'allez-vous faire, désormais ?

Si vous réclamez encore la bithérapie marseillaise, j'ai bien peur que ça repose uniquement sur vos croyances en l'homme providentiel. Il faut vous défaire de l'ipsedixitisme. Aucun CV ne pèse lourd face à la méthode scientifique !

Et dire que cet IHU devait nous rendre fiers, non seulement à Marseille, mais dans toute la France...
Comment a-t-on pu en arriver là ?

Passons maintenant à la deuxième partie : les traitements précoces et les molécules repositionnées contre SARS-CoV-2.

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« Ce qui a l'air de marcher in vitro est-il forcément, au minimum, prometteur ? »

Non. Avant de s'extasier sur les bons résultats d'un essai en laboratoire, il faut, comme vous le savez, surveiller un grand nombre de paramètres, et aujourd'hui je vais insister

sur deux d'entre eux en particulier.

1⃣ La CE50.
La CE50, ou concentration efficace 50, est la concentration nécessaire pour obtenir 50% de l'effet maximal qu'une molécule peut produire.

En général, les traitements titulaires d'une AMM possèdent une CE50 in vitro comprise entre 1 nanomolaire et 1 micromolaire.

Si une molécule ne « marche » in vitro qu'à des concentrations supérieures à 1 micromolaire, cela signifie qu'on a peu de chances de retrouver un effet

sur l'homme à des doses non toxiques.
L'élimination du candidat-traitement est donc presque définitive.

2⃣ La phospholipidose.

Pour commencer, je dois vous montrer à quoi des phospholipides ressemblent. Ce sont des lipides amphiphiles constitués d'une tête hydrophile (c'est-à-dire, attirée par l'eau), et d'une queue hydrophobe (repoussée par l'eau).

Constituants de la membrane cellulaire, ces phospholipides forment une bicouche lipidique sphérique donnant sa forme à la cellule.

Les têtes hydrophiles sont tournées vers l'extérieur de la cellule et vers le milieu intracellulaire. ⬇️

Crédit : INSERM

Maintenant que vous avez produit cet effort de visualisation, revenons-en à nos moutons : les médicaments.

Comme vous le savez déjà, bon nombre de molécules repositionnées empêchent la réplication virale in vitro. Une telle abondance a fini par interpeller, si bien qu'une équipe

internationale de chercheurs (parmi laquelle certains de l'Institut Pasteur) s'est demandé s'il n'y avait pas derrière tout ça un mécanisme commun à ces molécules, sans rapport avec l'effet antiviral supposé.

Intuition confirmée au terme de leur étude publiée dans Science : l'effet in vitro de ces molécules repose bel et bien sur une propriété partagée : elles induisent un phénomène appelé phospholipidose, qui se distingue de l'action antivirale.

science.sciencemag.org/content/373/65…

Qu'est-ce que la phospholipidose ? Un dérèglement de la synthèse et de la circulation des phospholipides (voir plus haut ^^) dans nos cellules.

Le virus, qui a besoin de lipides dans son cycle de vie, tolère mal ces perturbations, d'où l'effet observé sur sa réplication...

« Ouais enfin, tant que le virus est neutralisé, on s'en fout, non ? La phospholipidose, je prends ! »

Désolée, mais non : la phospholipidose est toxique pour l'homme (en laboratoire on s'en fout, car seule la viabilité cellulaire impose une limite aux concentrations utilisées).

Aussi, les traitements susceptibles de la provoquer sont administrés, dans le cadre de leur AMM, à des doses trop faibles et sur des durées trop courtes pour qu'elle se déclenche.

Conclusion : il faut rester prudents et ne pas trop s'emballer sur des molécules induisant la phospholipidose - qui pourrait toutefois coexister avec une action antivirale, mais c'est à prouver au cas par cas !

« Les vieux médicaments, on les connaît bien, leur repositionnement est donc sans danger ! »

Archi-faux. Ce raisonnement dénote une nullité crasse en pharmaco.
L'innocuité d'un traitement peut varier selon l'indication, car il ne fonctionne pas pareil dans toutes les maladies !

Ce n'est ni la même distribution, ni la même cinétique, ni la même action.

Je vais citer un exemple qui parle à tout le monde : l'aspirine. Vous la croyez parfaitement sûre ? Eh bien ! Si vous en prenez tout en ayant un ulcère à l'estomac, attention à l'hémorragie gastrique !

Par conséquent, l'utilisation à grande échelle d'un médicament hors-AMM sans évaluation rigoureuse, c'est niet.

Et peu importe si on en prescrivait déjà au Duché de Courlande ou au fin fond de la Pangée !
Le passé ne compte plus.

Alors maintenant, on se libère des sophismes éructés par son idole et on cesse d'afficher son incompétence à grand renfort de blagues stupides, ok ? ⬇️

« Mais je ne peux pas me faire à l'idée qu'il n'y ait aucun traitement contre ce virus ! Pas à notre époque ! »

Et pourtant, les amis...
A ce jour, au 21ème siècle, on n'a pas trouvé l'équivalent des antibiotiques contre les virus. C'est comme ça, il faut l'accepter.

Quand on veut bien s'intéresser à la médecine (et pas juste au COVID-19 ou aux théories conspis), on s'aperçoit, généralement assez vite, que la plupart des maladies virales, et en particulier, les infections virales des voies respiratoires, n'ont pas de traitement précoce.

Certaines, comme la rougeole, ont pourtant un vaccin diablement efficace - immunité stérilisante ! Mais toujours pas de traitement étiologique : juste des traitements symptomatiques (ex : paracétamol), et si besoin, pour une surinfection bactérienne installée, on met des antibios

« Mais pourquoi ces difficultés à soigner une infection virale ? 😡»

C'est multifactoriel.
Les virus détournant la machinerie cellulaire, ils se comportent un peu comme des preneurs d'otages : si on veut les neutraliser, cela implique trop souvent de devoir toucher

@FlorianLemaitr5

à nos propres cellules. Avec tous les risques d'effets... indésirables (vous voyez que je retiens tout, @FlorianLemaitr5 et @MathieuMolimard ) que ça comporte.

Il est bien plus facile de lutter contre une bactérie autonome, qui se reproduit seule et attaque via SES armes.

Cependant, l'innocuité des antibios vient aussi de leur exploitation des différences entre les cellules bactériennes et les nôtres.

Par exemple, un nombre important de bactéries se distinguent de nos cellules en ce qu'elles possèdent une paroi rigide composée de peptidoglycane (PGN).

Un antibio comme la pénicilline, capable de bloquer la synthèse de PGN, est donc en mesure de stopper la prolifération bactérienne sans nuire aux cellules du patient. Cela s'appelle la toxicité sélective.

news-medical.net/health/Penicil…

Enfin, pour ne rien arranger, on trouve une diversité de génomes bien plus importante chez les virus par rapport aux bactéries, ce qui réduit encore davantage nos espoirs de trouver un jour des antiviraux polyvalents.

Le Nobel attend patiemment leurs hypothétiques découvreurs.

Mais jusqu'au jour de cet exploit retentissant, nous resterons démunis face aux virus.

Résultat, si vous faites une grippe, c'est Doliprane (non, pas Tamiflu) et repos en attendant que ça passe. Sans que personne n'y trouve rien à redire...

La même chose pour le COVID, et on appelle au meurtre des vilains soignants criminels !
« La Veuve s'impatiente. » 🙄

Pourquoi ces réactions aux antipodes l'une de l'autre ? Parce qu'au fond d'eux-mêmes, quelles que soient leurs postures, les gens ont peur du COVID-19.

Le COVID n'est pas, et ne sera jamais l'équivalent d'une grippe saisonnière - en tout cas, pas dans un futur proche.