Thread by @AnerOtto

אולי נדבר קצת על RNA? אבל ממש קצת, כי זה עולם ומלואו. ליטרלי... RNA נחשבת למולקולה היסודית לחיים הראשונים בכדור הארץ הצעיר. תקופה שזכתה לכינוי - עולם ה-RNA. יש לה תפקידים רבים וניתן להעביר עליה, ומעבירים עליה קורסים שלמים. >

אז ראשית RNA זה ר"ת של חומצה גרעינית ריבוזית, או RiboNucleic Acid. זהו חומר שדומה מאוד ל-DNA, אך נחשב פחות יציב מחד, ומאידך (וכפועל יוצא) יותר אקטיבי ונכון להשתתף בתגובות כימיות.

בניגוד ל-DNA בעל מבנה הסליל הכפול המפורסם, RNA נוטה להיות חד גדילי, אך זה לא מחייב, ולעיתים הוא מתקפל על עצמו ליצירת מבנים מורכבים בעלי יכולות קטליטיות. תפקידו המוכר ביותר של ה-RNA הוא לשאת את המידע המקודד ב-DNA אל מחוץ לגרעין התא. >

ניתן לחשוב על ה-DNA כעל תכנית ארכיטקטונית שנשמרת בטוחה בכספת, ועל ה-RNA כנייר קופי שמועבר לשטח לביצוע. ביצוע של מה? בעיקר יצירת חלבונים. ל-RNA הזה אנחנו קוראים RNA שליח, או mRNA. יש לו כל מיני מאפיינים שמיחדים אותו. אבל זה רחוק מלהיות סוג ה-RNA היחידי בתא. >

שני סוגים נוספים הקשורים ביצירת חלבונים הם ה-RNA המעביר (tRNA) וה-RNA הריבוזומלי (rRNA). שניהם למעשה קשורים לקומפלקס הנקרא ריבוזום, שבאמצעות הוראות מה-mRNA מייצרים חלבון. את המבנה של הריבוזום פתרה עדה יונת ממכון ויצמן, ועל כך קיבלה פרס נובל. >

יש עוד סוגים של RNA בטבע בעלי כל מיני שימושים, כמו shRNA ו-iRNA שעושים כל מיני דברים שאני לא אכנס אליהם עכשיו.
סוג אחר מעניין, שרק בעשור האחרון המחקר סביבו צובר תאוצה הוא miRNA או microRNA. מדובר ברצפי RNA קטנים שתאים מסוגלים להעביר בינהם כדי לבצע רגולציות על יצור חלבונים. >

ושווה להתעכב על miRNA כי הדרך שבה הוא מועבר בין תאים היא באמצעות ווזיקולות, שהן בועיות קטנות של נוזל עטופות בקרום שומני, שמסוגלות להתחבר לממברנות של תאים אחרים, ולפלוט אליהם את התכולה שהם נושאים. נשמע מוכר? לא בכדי. >

מעבר לתפקידו ביצורים מורכבים, RNA הוא החומר הגנטי של נגיפים רבים מאוד, בינהם - חצבת, אדמת, חזרת, שפעת, אבולה, וכמובן גם קורונה.
נגיפים אלו נכנסים לתאי המארח וה-RNA שלהם מתורגם ליצירת חלבונים וויראלים, באמצעות המנגנונים של התא המארח. >

זו הפשטה מסויימת של תהליך די מורכב, ונגיפים שונים עושים את זה בצורה שונה. אבל זה הרעיון הכללי, ויש לו יתרון מסויים על נגיפים שהמידע הגנטי שלהם שמור ב-DNA, כי אלו האחרונים צריכים לתרגם קודם את ה-DNA ל-RNA, ואז לחלבון, ואילו הראשונים עושים את זה בצורה קצת יותר ישירה ומהירה >

אך התכלית של השרשור הזה היא לדבר על הנושא החם - חיסוני RNA. הרעיון הוא מאוד פשוט - לוקחים רצף RNA שמקדד לחלבון שנגדו רוצים לייצר תגובה חיסונית, נגיד ספייק של קורונה. מסנתזים מולקולת mRNA עם הרצף הזה. מכניסים אותה לתא. התא מייצר את החלבון. החלבון מוצג למערכת החיסון. בום! חסינות. >

שוב, מדובר בהפשטה, ואני לא מתכוון לחפור על זה יותר מדי, אבל יש כמה נקודות ששווה להתעכב עליהן. ראשית הטענה המופרכת שה-RNA משנה את הגנום. לא הוא לא. כדי שזה יקרה ה-RNA צריך להפוך ל-DNA, וזה לא קורה בתאים אנושיים. אם זה קורה בתאים שלכם, צר לי, אבל קורונה היא הבעיה הקטנה שלכם. >

נקודה אחרת שנוגעת יותר לתגובה החיסונית, ודיברתי עליה בשרשור אחר, היא שמערכת החיסון תהרוג את התאים שמציגים את החלבון שה-RNA מקדד. בקצרה, זה קורה כל הזמן ובאופן טבעי, וזה אפילו לא יקרה לכל תא שאליו נכנס RNA ומציג חלבון >

https://twitter.com/AnerOtto/status/1327897198550462464?s=19

וזו תמה שחוזרת על עצמה בדיווחים מדעיים מאז ומעולם, וביתר שאת בתקופת הקורונה. מקומות בהם לכותב יש פער ידע, מגושרים ע"י ספקולציות, כאשר למעשה, מבחינת הידע המדעי, פער הידע לא באמת קיים, או מצומצם מאוד. החשש הזה מ-RNA שנכנס לתאים? זה קורה כל הזמן בגוף שלנו? זוכרים את ה-miRNA? >

זה קורה גם בקונטקסטים של מחלות וויראליות, זה הרי מה שנגיפים עושים. זה אפילו קורה בקונטקסטים של חיסון, כמו לדוגמא חיסון החצבת. אחד החיסונים היעילים והבטוחים בהיסטוריה. החיסון הזה הוא למעשה זן מוחלש של נגיף החצבת. הזן המוחלש הזה מכניס RNA לתאים באזור ההזרקה התת עורית >

התאים מבטאים חלבונים וויראלים, ואתם יודעים את ההמשך. תגובות הלוואי לחיסון הזה נדירות להפליא, למרות שהוא מציג לגוף מאות אנטיגנים (שלכל אחד מהם פוטנציאל לייצר תגובה אוטואימונית) לעומת אנטיגן בודד בחיסוני RNA. >

אז זהו? בטוח לחלוטין? אפשר לתת לכל האוכלוסיה על סמך זה? ברור שלא! צריך לבדוק, וכן... אני אישית הייתי שמח אם זה יבדק יותר זמן, אבל יש פה שיקולים אחרים, והניסויים האלו על אף שאינם מושלמים כן מבוקרים ע"י אנשי מקצוע שיודעים להגיד מתי זה בטוח ולמי. >

למעשה החשש הוא יותר לכיוון שזה לא יהיה יעיל מספיק, ופחות לכיוון שזה לא בטוח. ורוב הטענות הרציניות לגבי בטיחות, הן טענות שנוגעות לחיזוק המחלה באמצעות חיסון, והן רלוונטיות גם לחיסונים בטכנולוגיות יותר קלאסיות. >

לסיכום, הנקודה היא שהרבה דברים נאמרו על החיסונים האלו מראים שהדוברים לא מבינים דבר בעניין. וגרוע מכך הרבה מהדברים היותר מפחידים שנאמרו מגיעים ממתנגדי מדע ומתנגדי חיסונים, ועצוב לראות אותם מהודהדים ע"י אנשים שצריכים לדעת טוב יותר. >

ודבר אחד אחרון... סרטון יפה שמראה איך חלבונים מסונתזים. זה סרטון ממש מגניב כי הוא לא סכמתי, אלא ממש מראה מבנים אמיתיים, ומסמלץ תנועות מולקולריות בקצב אמיתי...

טאנג'נט!
לחומצות גרעין יש כיווניות. אנחנו אומרים שהן או הולכות מ-5 ל-3, או 3 ל-5. לא חשוב עכשיו מה זה אומר. אבל ב-DNA יש לנו שני גדילים, הופכיים ומשלמים. כלומר אחד הולך 5->3 והמשלים לו 3->5. ומה שחשוב להבין זה שמידע ב-DNA מקודד בכיוון 5->3, ובגדיל המשלים יש סוג של כתב מראה >

את שני הגדילים אפשר לקרוא 5->3 או 3->5, אבל מידע תמיד יקודד בכיוון 5->3. וכש-DNA משועתק ל-RNA, ה-RNA משועתק כגדיל משלים, וכדי לשמור על הכיווניות של 5->3, בעצם משעתקים את הגדיל המשלים, הנקרא גם גדיל התבנית. שמים מראה מול הגדיל שכתוב בכתב מראה. התוצר הוא גדיל RNA שכתוב 5->3. >

אם הצלחתם להבין את זה, כל הכבוד! עכשיו זה נהיה באמת מעניין. כי כאמור לנגיפים יש לפעמים גנום המקודד ב-RNA, ובחלק מהמקרים ה-RNA שם הוא חד גדילי. אז השאלה היא מה הכיווניות של ה-RNA הזה? 5->3 או 3->5? ובכן יש נגיפים כאלו ויש נגיפים כאלו. >

אנחנו קוראים לנגיפים שמקדדים ב-5->3 נגיפי RNA חד גדיליים חיוביים (positive sense), ולנגיפי RNA שמקודדים ב-3->5 נגיפי RNA חד גדיליים שליליים (negative sense). כשלמשפחת החיוביים יש כביכול חיים די קלים, כי ה-RNA שלהם הוא כבר בתצורה של RNA שכתוב ב-5->3 ויכול לעבור תרגום לחלבון. >

למשפחת נגיפי ה-RNA החד-גדיליים החיוביים שייכת גם משפחת הקורונה הידועה לשמצה. זהו... יש לי דברים לעשות. סוף טאנג'נט.

טנג'נט קטן, כי אני רואה פה נקודה שדווקא רציתי לדבר עליה ולא הכנסתי אותה בסוף. איך מכניסים את ה-RNA לתא זו שאלה מאוד מעניינת. בשני החיסונים המוזכרים כרגע הכי הרבה בתקשורת משתמשים במעטפת שומנית שמסוגל להתאחד עם תאי הגוף. בעצם מחקים את אותן ווזיקולות בהן מועבר ה-miRNA >

אך זו לא השיטה היחידה. מספר חיסונים אחרים מאוד גדול מתבסס על מה שנקרא "ווקטור וויראלי". התעכבתי קצת על ווירוסים ואיך הם פועלים, אז ווירוסים הם לא הרבה יותר מווזיקולות מתוחכמות, ובאותם חיסונים מה שעושים זה מכניסים את ה-RNA למעטפת וויראלית שמסוגלת להדביק תאים >

יש לזה מספר יתרונות. זה יותר יציב, ולכן יותר קל לשינוע. זה יכול לחדור לתאים יותר בקלות. והמעטפת הוויראלית פועלת כסוג של אדג'וואנט שמעורר את מערכת החיסון ומייצרת תגובה חיסונית טובה יותר (לכאורה). אך למעשה מדובר באותו השטיק - מכניסים RNA לתא, התא מבטא את החלבון וכו'... >

המעטפת הוויראלית שמשמת לזה בדרך כלל שייכת לנגיפים ממשפחת האדנווירוסים, כי הם ככלל לא מזיקים, קלים לגידול ועמידים. כרגע יש מספר חיסונים שמבוססים על הטכנולוגיה הזו לרבות ספוטניק 5 הרוסי, כמה חיסונים סינים והחיסון של אסטרה-זנקה הבריטית וג'ונסון&ג'ונסון >

אבל לטכנולוגיה הזו יש חיסרון משמעותי, והוא שאם לגוף יש זיכרון חיסוני נגד המעטפת הוויראלית, הוא עלול לחסל את הווקטור לפני שתתרחש הדבקה. לשם כך החברות משתמשות בזני אדנו פחות נפוצים (5 ו-26), או במקרה של אסטרה-זנקה, אדנו של שימפנזים, כך שהסיכוי שמישהו כבר עמיד להם נמוך יותר. >

מה שמשותף לכל הטכנולוגיות האלו, כולל זו של פייזר ומודרנא, זה שה-RNA אינו משתכפל (non replicating). הוא נכנס לתא, מיתרגם לחלבון מספר פעמים, ואז עובר דגרדציה. והפעולה שלו בעצם נפסקת. הייתרון של זה הוא כמובן שליטה, אבל החיסרון הוא שאולי זה לא יספיק לעורר תגובה חיסונית >

אז לשתי הטכנולוגיות האלו, זו המשתמשת בווזיקולות וזו המשתמשת בווקטור וויראלי, יש מקבילות שנמצאות בשלבים יותר מוקדמים, בהן ל-RNA יש יכולת מסויימת להשתכפל, וכך בעצם להחזיק יותר זמן בגוף ולמעשה לחקות הדבקה וויראלית בצורה אמינה יותר >

דוגמא לזה היא החיסון של חברת ארקטרוס (שגם איתה ישראל חתמה על הסכם) שלא מזמן פרסמה תוצאות ביניים של שלב 1+2. הם גם משתמשים בווזיקולות כדי להחדיר RNA, אבל הפטנט שלהם הוא שה-RNA שלהם לא מקודד רק ספייק של קורונה, אלא גם עוד חלבון שמאפשר לו להשתכפל (replicating). >

באופן הזה ה-RNA שורד יותר זמן בתא, והתא מבטא את החלבון יותר זמן, ונותן למערכת החיסון "יותר חומר לעבוד איתו", ומגדיל את הסיכוי ליצירת חסינות יעילה במנה בודדת. משום שמדובר במשהו מאוד בסיסי, אין פה סכנה. זה כמו להדביק את התא בנגיף מאוד מאוד מאוד חלש. >

אפרופו, דוגמא למקבילה המשתכפלת (replicating) שמשתמשת בווקטור וויראלי, היא החיסון של המכון הביולוגי. הם אמנם לא משתמשים בנגיפי אדנו אלא ב-VSV, אך הרעיון הוא דומה, וניתן לקרוא עליו עוד בשרשור שכתבתי בזמן שהייתי בהדסה >

https://twitter.com/AnerOtto/status/1322895022627454978

אוסיף על כך, משום שזה לא מופיע ברשומה ההיא, שנגיף ה-VSV אליו הוחדר מקטע גנטי המקדד לחלבון הספייק, מסוגל להשתכפל בגוף, גם אם הוא עושה זאת בצורה מאוד עלובה. זה מאריך את משך הזמן שמערכת החיסון נחשפת לחלבוני הספייק ומגדיל את הסיכוי לתגובה אימונית טובה במנה בודדת. >

לפלטפורמת ה-VSV יש עוד יתרון. המעטפת הוויראלית של הנגיפים משתנה בהתאם למידע הגנטי הנמצא בה, וזה בניגוד לטכנולוגיית האדנו. המשמעות של זה היא שהסיכוי לעמידות קודמת לנגיפי VSV, שתסכל את החיסון, היא הרבה יותר נמוכה. מאידך - פחות שליטה, ונגיף שהוא טיפה פחות עמיד.
זהו. סוף טאנג'נט.